＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了ＣＥＴＰ活性抑制剂，其中含有作为活性组分的式（Ⅰ）表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物。式（Ⅰ）中Ｒ表示直链或支链烷基、直链或支链链烯基、低级卤代烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的环烯基、被取代或未被取代的环烷基烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂环基团；Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］可相同或不同，且每个表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、酰基、或芳基；Ｙ表示－ＣＯ－或－ＳＯ↓［２］－；而Ｚ表示氢原子或巯基保护基。式（Ⅰ）表示的此化合物可通过选择性抑制ＣＥＴＰ活性增加ＨＤＬ，同时降低ＬＤＬ，因此，它们可望用作动脉粥样硬化或高脂血症的新型的预防或治疗剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的CETP活性抑制剂，该抑制剂含有作为活性组分的具有双-(2-氨基苯基)二硫化物结构或2-氨基-苯硫基结构的化合物，并特别涉及治疗或预防动脉粥样硬化或高脂血症的药物组合物。本专利技术还涉及具有双-(2-氨基苯基)二硫化物结构或2-氨基苯硫基结构的化合物、这些化合物的前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物。
技术介绍
根据很多流行病学研究的结果，已认为动脉粥样硬化疾病和血清脂蛋白之间存在某种联系。例如，Badimon等(J.Clin.Invest.85，1234-1241(1990))报导，给体内富含胆固醇的兔静脉注射含HDL(高密度脂蛋白)和VHDL(极高密度脂蛋白)馏分后，观察到不但预防了动脉粥样硬化侵蚀斑的发展，还使其消退。因此，从动脉粥样硬化病和血清脂蛋白之间的这种关系，预计HDL和VHDL可能具有抗动脉粥样硬化活性。最近，已研究表明在血清脂蛋白之间有转移脂类的蛋白质存在，即CETP(胆固醇酯转移蛋白质)。Nichols和Smith在1965年首先指出了CETP的存在(J.Lipid Res.6,206(1965))。后来，在1987年Drayna等克隆了此蛋白质的cDNA。此蛋白质作为糖蛋白的分子量为74000道尔顿。彻底除去糖链后其分子量约58000道尔顿。此蛋白质的cDNA由1656个核苷酸残基组成，并编码476个氨基酸，接着是由17个氨基酸组成的信号肽。因为约44％的这些氨基酸是疏水性的，此蛋白质高度疏水并易于被氧化灭活。CETP在器官中合成，如在肝脏、脾、肾上腺、脂肪组织、小肠、肾、骨骼肌和心肌中。已证实CETP是在由人的单核细胞、B淋巴细胞、脂肪细胞、小肠上皮细胞、CaCo2细胞和肝细胞(例如，由人肝细胞瘤细胞生成的HepG2细胞)生成的巨噬细胞中合成。除这些组织外，它也存在于脑脊液和精液中。在成神经细胞瘤和神经胶质瘤细胞的培养物中，以及在羊的脉络丛中也已证实了它的存在。现已表明CETP参与了体内所有脂蛋白的代谢并在胆固醇的逆转移系统中起重要作用。它作为能预防胆固醇在外周细胞中蓄积的一种系统以及作为对动脉粥样硬化的保护机制而倍受人们关注。涉及到在胆固醇的逆转移系统中起重要作用的HDL，大量流行病学研究表明，血液中HDL的CE(胆固醇酯)的降低，是冠状动脉疾病的危险因素之一。依据动物种类的不同，CETP的活性有所不同，因而显然对于CETP活性低的动物来说加大胆固醇负荷量不会导致动脉粥样硬化，而对于CETP活性高的动物来说会很容易产生此现象。CETP缺乏导致高HDL血症+低LDL(低密度脂蛋白)血症，并带来抗动脉粥样硬化的状态。因此，除了血中HDL的重要性外，CETP作为将HDL中CE转移至血LDL的介体的重要性也已被人们所认识。在肝脏合成并从其中分泌的游离胆固醇(FC)被吸收成极低密度脂蛋白(VLDL)。接着，通过脂蛋白酯酶(LPL)和肝甘油三酸酯酯酶(HTGL)的作用，经过中间密度脂蛋白(IDL)在血液中将VLDL代谢为LDL。由LDL受体介导，LDL被外周细胞吸收，由此，为细胞提供了FC。与这种由肝脏向外周细胞流动相反，还存在胆固醇由外周细胞向肝脏的另外一种流动，称为胆固醇逆向转移系统。外周细胞中蓄积的FC被HDL提取，通过LCAT(卵磷脂胆固醇酰基转移酶)的作用在HDL上酯化形成CE，转移至HDL的疏水核部分，而HDL逐渐成熟为球形HDL颗粒。通过血液中存在的CETP，HDL中的CE转移至含载脂蛋白B的脂蛋白如VLDL、IDL和LDL中。作为交换，TG以摩尔比1∶1转移至HDL。转移至含载脂蛋白B的脂蛋白中的CE通过肝脏上的LDL受体被肝脏吸收，因此，胆固醇被直接转移至肝脏。还有一种机理通过吸收由巨噬细胞等分泌的载脂蛋白E，HDL变为富含CE的、含载脂蛋白E的HDL，然后通过LDL受体或残留受体直接被肝脏吸收。另外，肝细胞不吸收HDL颗粒，但是只选择性吸收HDL中的CE。此外，通过所谓的HDL受体HDL颗粒被肝脏吸收。在某种状态下，CETP的活性增加，HDL中的CE降低而VLDL、IDL和LDL中的CE增加，这是由于由HDL中转移的CE的增加。肝脏摄取IDL和LDL的增加导致血液中LDL受体的下调和LDL增加。相反，在CETP不足的情况下，在LCAT的帮助下HDL将外周细胞中胆固醇移出，逐渐增大其粒度并获得载脂蛋白E。变得富含载脂蛋白E的HDL通过肝脏的LDL受体被肝脏吸收并分解代谢。但是，在人体中不按这样的机理运行，因而血液中大的HDL发生了滞留，结果肝脏中的胆固醇贮库变小。LDL受体上调而LDL降低。因此，通过选择性抑制CETP，可能降低加速动脉粥样硬化的IDL、VLDL和LDL，而增加表现出抑制作用的HDL。于是，可以预料，那些至今尚不存在的用于预防或治疗动脉粥样硬化或高脂血症的药物是可以制备的。就在最近，已报导了旨在抑制这种CETP活性的化合物。例如，在《生化及生物物理研究通讯》，233，42-47(1996)中，公开了二硫代二吡啶衍生物和取代的二硫代苯衍生物，它们是能通过对半胱氨酸残基进行修饰来灭活CETP的化合物。但是，该文献并未公开也未建议具有双-(2-氨基苯基)二硫化物结构或2-氨基苯硫基结构的本专利技术的化合物。WO95/06626公开了CETP活性抑制剂Wiedendiol-A和Wiedendiol-B，但是其说明书没有提出本专利技术的化合物。此外，在JP-B-昭45-11132、JP-B-昭45-2892、JP-B-昭45-2891、JP-B-昭45-2731和JP-B-昭45-2730中，公开了被高级脂肪酸取代的巯基苯胺如邻异硬脂酰基氨基硫酚。但是，在这些出版物中，只是提及了防动脉粥样硬化作用，没有实验实施例的描述证实此作用。也没有描述CETP抑制活性。也未暗示本专利技术的化合物。若干文献报导了具有双-(2-氨基苯基)二硫化物结构或2-氨基苯硫基结构的化合物，这些结构与本专利技术申请的类似。例如，WO96/09406公开了一些二硫化物化合物如2-乙酰基氨基苯基二硫化物等。但是，该出版物中的化合物是用于逆转录病毒即HIV-1的化合物，而没有公开作为CETP活性抑制剂的应用。其中也未暗示此用途。在JP-A-平8-253454中，公开了联苯基二硫化物化合物如2，2′-二(嘧啶基氨基)联苯基二硫化物等。但是，此出版物中的化合物是对IL-1β的产生和TNFα的释放有抑制作用的化合物，而未公开作为CETP活性抑制剂的用途。其中也未暗示此用途。在JP-A-平2-155937中，公开了双-(酰基氨基苯基)二硫化物如2，2′-二酰基氨基联苯基二硫化物等。但是，在此出版物中该化合物只涉及制备填充碳黑的硫化橡胶的方法，而未提到作为CETP活性抑制剂的用途。也没有暗示此用途。在其权利要求书中，R9和R10定义为C5-12的环烷基和环烯基，并描述了环己基和环己烯基的特定实施例。但是，在该出版物中没有实施例证实此化合物的该用途，并且没有描述制备该化合物的全部方法。JP-A-平2-501772公开了酰基氨基苯基二硫化物的衍生物如邻-新戊酰基氨基苯基二硫化物等，它们是制备吡唑酮光偶合剂的中间体。但是，在其公开内容中描述的专利技术涉及光电管而并未暗示本专利技术。此公开文献还描述了2-环己本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂，其中含有作为活性组分的式（Ⅰ）表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ表示：直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；直链或支链Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯 基；卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）低级烷基；被取代或未被取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基；被取代或未被取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］环烯基；被取代或未被取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基； 被取代或未被取代的芳基；被取代或未被取代的芳烷基；或被取代或未被取代的５或６元杂环，该杂环中含有１－３个氮原子、氧原子或氯原子，Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］可相同或不同并表示：氢原子；卤原子；Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］低级烷基；卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）低级烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］低级烷氧基；氰基；硝基；酰基；或芳基，Ｙ表示：－ＣＯ－；或－ＳＯ↓［２］，和Ｚ表示：氢原子；或巯基的 保护基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：新海久，前田公也，冈本浩史，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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