作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更特别地，本发明专利技术涉及1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物，涉及其制备方法、包含它们的组合物、其组合和治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更特别，本专利技术涉及化合物，其是1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，制备所述化合物的方法，含有它们的组合物及其治疗用途。专利技术背景气道阻塞是许多严重呼吸系统疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。导致气道阻塞的事件包括气道壁水肿，增加的粘液产生和炎症。目前，用于治疗呼吸系统疾病比如哮喘和COPD的药物通过吸入给予。吸入途径相比全身性途径的优势之一是在作用位置直接递送药物的可能性，这降低全身性副作用，从而引起更快速的临床应答和更高的治疗比率。吸入的皮质类固醇是目前对于哮喘的维持疗法，并且与支气管扩张药β2-激动剂一起用于缓解急性症状，它们构成对于该疾病的当前疗法的支柱。目前的COPD的处理大致是症状性的：通过使用吸入的抗胆碱能药和吸入的β2-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张疗法。然而，皮质类固醇并不像它们在哮喘中那样减少COPD中的炎性反应。鉴于治疗炎性呼吸系统疾病比如哮喘和COPD的抗炎性效果，已广泛研究的又一类治疗剂由磷酸二酯酶(PDEs)的抑制剂，尤其是磷酸二酯酶4型(此后称为PDE4)的抑制剂所代表。充当PDE4抑制剂的各种化合物已公开于现有技术。然而，数种第一代PDE4抑制剂比如咯利普兰和吡拉米司特的有用性由于其不希望的副作用而受到限制。所述不希望的副作用包括由于其对中枢神经系统中的PDE4的作用的恶心和呕吐，以及由于对肠壁细胞中的PDE4的作用的胃酸分泌。所述副作用的原因已广泛研究。已发现PDE4存在代表不同构象的两种不同形式，所述构象指定为高亲和力咯利普兰结合位点或HPDE4，特别是存在于中枢神经系统和壁细胞中；和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz，S等人Mol.Pharmacol，1996,50,891-899)，存在于免疫和炎性细胞中。虽然两种形式均显得展示催化活性，它们对于抑制剂的敏感性并不相同。尤其是，具有对LPDE4更高亲和力的化合物显得更不倾向于诱导副作用比如恶心、呕吐和增加的胃酸分泌。靶向LPDE4的努力已经获得第二代PDE4抑制剂比如罗氟司特的选择性的轻度改善。虽然如此，罗氟司特在给药不足的情况下才实现了可接受的副作用特征。充当PDE4抑制剂的其它类别的化合物已公开于现有技术中。例如，尤其是EP 1634606公开酮衍生物比如苯并呋喃或1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物。尤其是，WO 9402465公开下述通式的酮衍生物其中R1是低级烷基而R2可以是烷基，烯基，环烷基，环烷基，环烯基，环烷硫基(cyclothioalkyl)或环烯硫基(cyclothioalkenyl)。Celltech药业的WO 9535281涉及三取代的苯基衍生物。WO2009/018909公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文报告的通式用作磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。WO2009/077068还公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文报告的通式WO2010/089107还公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文报告的通式用作磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。尽管上述报告迄今已经公开了数种PDE4抑制剂，仍然需要更多的PDE4抑制剂。特别地，仍然需要更多的具有PDE4酶高亲和力的PDE4抑制剂。特别有利还可以是，鉴定同时具有对PDE4酶的高亲和力和在水和/或含水系统中的良好溶解度的其它PDE4抑制剂。因此，除通过干粉吸入器、加压定量吸入器或不含推进剂的喷雾配制剂的可吸入制剂使用之外，所述化合物由于其可吸收性和可配制性还能够通过其它途径给予，比如口服或透皮途径、以及任何其它药物溶液比如用于可注射剂、输注或眼部给药的那些。本专利技术通过提供本专利技术化合物来应对上述需要。
技术实现思路
本专利技术涉及充当磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制剂的通式(I)化合物，涉及其制备方法、包含它们的组合物，涉及治疗用途和与其它药物活性成分的组合，所述药物活性成分是例如目前用于治疗呼吸系统障碍中的那些例如β2-激动剂、皮质类固醇、P38MAP激酶抑制剂、IKK2、HNE抑制剂、M3拮抗剂、白细胞三烯调节剂、NSAIDs和粘液调节剂。专利技术详述本专利技术涉及充当磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制剂的通式(I)化合物，涉及其制备方法，包含它们的组合物及其治疗用途。本专利技术提供式(I)化合物其中：R1和R2是不同或相同的并且独立地选自：H；线性或支化的(C1-C6)烷基，任选由一个或多个选自下述的取代基取代：(C3-C7)环烷基和(C5-C7)环烯基；(C1-C6)卤代烷基；(C3-C7)环烷基；(C5-C7)环烯基；线性或支化的(C2-C6)烯基；和线性或支化的(C2-C6)炔基。R3是H或代表一个或多个独立地选自下述的取代基：CN，NO2，CF3和卤素原子；Z是基团(CH2)m，其中m＝0或1；A是苯基环，其任选由一个或多个取代基R4取代，其可以是相同或不同的和独立地选自：线性或支化的(C1-C6)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代；(C1-C6)卤代烷基；(C1-C6)烷硫基；卤素；NH2；和OR7，其中R7选自-H；-(C1-C10)烷基，任选由选自下述的残基取代：(C3-C7)环烷基，(C3-C7)杂环烷基，芳基和杂芳基；-被一个基团OH取代的(C1-C10)烷基；-(C1-C6)卤代烷基；-(C3-C7)环烷基；-(C1-C4)烷基氨基羰基；-(C1-C4)烷氧基羰基；-(C3-C7)杂环烷基，任选由(C1-C4)烷基取代；和-R5R6N-(C1-C10)亚烷基，其中R5和R6独立地选自H、线性或支化的(C1-C6)烷基，或者与它们连接的氮原子形成饱和、部分饱和或不饱和的环，其中这些环任选由下述取代：(C1-C4)烷基、卤素原子取代，或R7R8N-(C1-C4)亚烷基，其中R7和R8是不同或相同的和独立地选自H、线性或支化的(C1-C6)烷基，或者与它们连接的氮原子形成饱和或部分饱和的环；W选自：--NR9SO2R10，其中R9选自(C1-C10)烷基，任选由(C3-C7)环烷基，(C3-C7)本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)化合物其中：R1和R2是不同或相同的并且独立地选自：H；线性或支化的(C1‑C6)烷基，任选由一个或多个选自下述的取代基取代：(C3‑C7)环烷基和(C5‑C7)环烯基；(C1‑C6)卤代烷基；(C3‑C7)环烷基；(C5‑C7)环烯基；线性或支化的(C2‑C6)烯基；和线性或支化的(C2‑C6)炔基；R3是H或代表一个或多个独立地选自下述的取代基：CN，NO2，CF3和卤素原子；Z是基团(CH2)m，其中m＝0或1；A是苯基环，其任选由一个或多个取代基R4取代，其可以是相同或不同的和独立地选自：线性或支化的(C1‑C6)烷基，任选由一个或多个(C3‑C7)环烷基或(C3‑C7)杂环烷基取代；(C1‑C6)卤代烷基；(C1‑C6)烷硫基；卤素；NH2；和OR7，其中R7选自‑H；‑(C1‑C10)烷基，任选由选自下述的残基取代：(C3‑C7)环烷基，(C3‑C7)杂环烷基，芳基和杂芳基；‑由一个基团OH取代的(C1‑C10)烷基；‑(C1‑C6)卤代烷基；‑(C3‑C7)环烷基；‑(C1‑C4)烷基氨基羰基；‑(C1‑C4)烷氧基羰基；‑任选由(C1‑C4)烷基取代的(C3‑C7)杂环烷基；和‑R5R6N‑(C1‑C10)亚烷基，其中R5和R6独立地选自H、线性或支化的(C1‑C6)烷基或者与它们连接的氮原子形成饱和、部分饱和或不饱和的环，其中这些环任选由下述取代：(C1‑C4)烷基、卤素原子取代或R7R8N‑(C1‑C4)亚烷基，其中R7和R8是不同或相同的和独立地选自H、线性或支化的(C1‑C6)烷基或者与它们连接的氮原子形成饱和或部分饱和的环；W选自：‑‑NR9SO2R10，其中R9选自(C1‑C10)烷基，任选由(C3‑C7)环烷基、(C3‑C7)杂环烷基、(C3‑C7)杂环烷基羰基取代，其中任意所述环可以任选由一个或多个(C1‑C4)烷基或OH取代；和R11R12N‑(C1‑C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1‑C6)烷基，其各自可以任选被基团OH取代；和R10选自：任选由(C3‑C7)环烷基取代的(C1‑C4)烷基；(C3‑C7)环烷基；和苯基，其任意可以任选用一个或多个卤素原子或(C1‑C4)烷基取代；‑‑CH2NR13SO2R14，其中R13选自：H；(C3‑C7)环烷基；任选由(C3‑C7)环烷基、(C3‑C7)杂环烷基取代的(C1‑C10)烷基，其中任意所述环可以任选由(C1‑C4)烷基取代；和R11R12N‑(C1‑C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1‑C6)烷基，其各自可以任选被基团OH取代；R14选自：(C1‑C4)烷基；(C3‑C7)杂环烷基‑(C1‑C4)亚烷基；苯基，其任意可以任选用一个或多个卤素原子或(C1‑C4)烷基取代；‑‑(C1‑C4)亚烷基‑(C3‑C7)杂环烷基，其可以任选由一个或多个选自下述的基团取代：氧代，OH，SH，(C1‑C4)烷基和羟基(C1‑C6)亚烷基；‑‑(C3‑C7)杂环烷基环，其可以任选由选自下述的一个或多个基团取代：氧代，OH，SH，(C1‑C4)烷基和羟基(C1‑C6)亚烷基；‑‑(C1‑C4)亚烷基‑氨基‑(C3‑C7)杂环烷基，其可以任选由选自下述的一个或多个基团取代：氧代，OH，SH，(C1‑C4)烷基和羟基(C1‑C6)亚烷基‑‑SO2NR15R16其中R15选自H和(C1‑C10)烷基；和R16选自：(C1‑C10)烷基，其任选由(C3‑C7)环烷基或(C3‑C7)杂环烷基取代，其中任意所述环可以任选由(C1‑C4)烷基取代；和R11R12N‑(C1‑C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1‑C6)烷基，其各自可以任选被基团OH取代；或R15和R16与它们连接至的氮原子一起形成任选由一个或多个(C1‑C4)烷基取代的(C3‑C7)杂环烷基环；‑‑NHSO2R17其中R17选自：(C1‑C10)烷基，其任选由(C3‑C7)环烷基，(C3‑C7)杂环烷基，芳基和杂芳基环取代，其中任意所述环可以任选由(C1‑C4)烷基取代；R11R12N‑(C1‑C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1‑C6)烷基，其各自可以任选被基团OH取代；‑‑OSO2R18，其中R18选自：(C1‑C10)烷基，其任选由卤素，OH，(C1‑C4)烷氧基，(C3‑C7)环烷基，(C3‑C7)杂环烷基，芳基或杂芳基取代，其中任意所述环可以任选由(C1‑C4)烷基取代；和R11R12N‑(C1‑C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1‑C6)烷基，其各自可以任选被基团OH取代；‑‑OC(O)R19其中R19选自：(C3‑C7)环烷基，(C3‑C7)杂环烷基，其中任意所述环可以任选由(C1‑C4)烷基取代；(C1...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.05 EP 12195738.51.通式(I)化合物
其中：
R1和R2是不同或相同的并且独立地选自：
H；
线性或支化的(C1-C6)烷基，任选由一个或多个选自下述的取代基取
代：(C3-C7)环烷基和(C5-C7)环烯基；
(C1-C6)卤代烷基；
(C3-C7)环烷基；
(C5-C7)环烯基；
线性或支化的(C2-C6)烯基；和
线性或支化的(C2-C6)炔基；
R3是H或代表一个或多个独立地选自下述的取代基：CN，NO2，
CF3和卤素原子；
Z是基团(CH2)m，其中m＝0或1；
A是苯基环，其任选由一个或多个取代基R4取代，其可以是相同
或不同的和独立地选自：
线性或支化的(C1-C6)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基或
(C3-C7)杂环烷基取代；
(C1-C6)卤代烷基；
(C1-C6)烷硫基；
卤素；
NH2；和
OR7，其中R7选自
-H；
-(C1-C10)烷基，任选由选自下述的残基取代：(C3-C7)环烷基，(C3-C7)
杂环烷基，芳基和杂芳基；
-由一个基团OH取代的(C1-C10)烷基；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C1-C4)烷基氨基羰基；
-(C1-C4)烷氧基羰基；
-任选由(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)杂环烷基；和
-R5R6N-(C1-C10)亚烷基，其中R5和R6独立地选自H、线性或支化
的(C1-C6)烷基或者与它们连接的氮原子形成饱和、部分饱和或不饱和的
环，其中这些环任选由下述取代：(C1-C4)烷基、卤素原子取代或
R7R8N-(C1-C4)亚烷基，其中R7和R8是不同或相同的和独立地选自H、
线性或支化的(C1-C6)烷基或者与它们连接的氮原子形成饱和或部分饱
和的环；
W选自：
--NR9SO2R10，其中
R9选自
(C1-C10)烷基，任选由(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C3-C7)杂
环烷基羰基取代，其中任意所述环可以任选由一个或多个(C1-C4)烷基或
OH取代；和
R11R12N-(C1-C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1-C6)烷基，
其各自可以任选被基团OH取代；和
R10选自：
任选由(C3-C7)环烷基取代的(C1-C4)烷基；
(C3-C7)环烷基；和
苯基，其任意可以任选用一个或多个卤素原子或(C1-C4)烷基取代；
--CH2NR13SO2R14，其中
R13选自：
H；
(C3-C7)环烷基；
任选由(C3-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基取代的(C1-C10)烷基，其中
任意所述环可以任选由(C1-C4)烷基取代；和
R11R12N-(C1-C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1-C6)烷基，
其各自可以任选被基团OH取代；
R14选自：
(C1-C4)烷基；
(C3-C7)杂环烷基-(C1-C4)亚烷基；
苯基，其任意可以任选用一个或多个卤素原子或(C1-C4)烷基取代；
--(C1-C4)亚烷基-(C3-C7)杂环烷基，其可以任选由一个或多个选自
下述的基团取代：氧代，OH，SH，(C1-C4)烷基和羟基(C1-C6)亚烷基；
--(C3-C7)杂环烷基环，其可以任选由选自下述的一个或多个基团取
代：氧代，OH，SH，(C1-C4)烷基和羟基(C1-C6)亚烷基；
--(C1-C4)亚烷基-氨基-(C3-C7)杂环烷基，其可以任选由选自下述的
一个或多个基团取代：氧代，OH，SH，(C1-C4)烷基和羟基(C1-C6)亚烷
基
--SO2NR15R16其中
R15选自H和(C1-C10)烷基；和
R16选自：
(C1-C10)烷基，其任选由(C3-C7)环烷基或(C3-C7)杂环烷基取代，其
中任意所述环可以任选由(C1-C4)烷基取代；和
R11R12N-(C1-C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1-C6)烷基，
其各自可以任选被基团OH取代；或
R15和R16与它们连接至的氮原子一起形成任选由一个或多个
(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)杂环烷基环；
--NHSO2R17其中
R17选自：
(C1-C10)烷基，其任选由(C3-C7)环烷基，(C3-C7)杂环烷基，芳基和
杂芳基环取代，其中任意所述环可以任选由(C1-C4)烷基取代；
R11R12N-(C1-C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1-C6)烷基，
其各自可以任选被基团OH取代；
--OSO2R18，其中
R18选自：
(C1-C10)烷基，其任选由卤素，OH，(C1-C4)烷氧基，(C3-C7)环烷
基，(C3-C7)杂环烷基，芳基或杂芳基取代，其中任意所述环可以任选由
(C1-C4)烷基取代；和
R11R12N-(C1-C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1-C6)烷基，
其各自可以任选被基团OH取代；
--OC(O)R19其中
R19选自：
(C3-C7)环烷基，(C3-C7)杂环烷基，其中任意所述环可以任选由
(C1-C4)烷基取代；
(C1-C10)烷基，其任选由一个或多个卤素，OH，NH2，(C3-C7)环烷
基，(C3-C7)杂环烷基取代，其中任意所述环可以任选由(C1-C4)烷基取代；
和
R11R12N-(C1-C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1-C6)烷基，
其各自可以任选被基团OH取代；
--C(O)R20其中
R20选自：
-NR21R22，其中R21和R22独立地选自：H，(C1-C6)烷基，(C3-C7)
环烷基和(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)亚烷基，其各自可以任选地被(C1-C4)
烷基、OH、NH2取代，或者与它们连接的氮原子形成饱和或部分饱和的
杂环，其可以任选由(C1-C4)烷基、OH或NH2取代；
-OR23，其中R23是(C1-C10)烷基，其被一个或多个卤素，OH，(C3-C7)
环烷基，(C3-C7)杂环烷基取代，其中任意所述环可以任选由(C1-C4)烷基

\t取代；
--NH-(C1-C4)亚烷基-NR24R25，其中
R24和R25相同或不同地独立地选自H和(C1-C6)烷基或者与它们连
接的氮原子形成饱和或部分饱和的环，其任选由一个或多个(C1-C4)烷基
取代；
--NHCOR26其中
R26选自：
R27R28N-(C1-C6)亚烷基，其中R27和R28，相同或不同地独立地选
自H，任选由OH或NH2取代的(C1-C6)烷基，或者与它们连接的氮原子
形成饱和或部分饱和的环，其任选由一个或多个(C1-C4)烷基、OH或NH2基团取代；
R27R28N-羰基-(C1-C6)亚烷基，其中R27和R28相同或不同地独立地
选自H，任选由OH或NH2取代的(C1-C6)烷基，或者与它们连接的氮原
子形成饱和或部分饱和的环，其任选由一个或多个(C1-C4)烷基、OH或
NH2基团取代；
(C3-C7)杂环烷基环，其可以任选由选自下述的一个或多个基团取
代：氧代，OH，SH或羟基(C1-C6)亚烷基；
--NH-(C1-C4)亚烷基-OR29，其中R29是H或(C1-C6)烷基；
--CH2OC(O)R30，其中R30选自(C1-C10)烷基，其被一个或多个卤
素、OH、任选由OH或(C1-C4)烷基取代的(C3-C7)杂环烷基取代；
--CH2OC(O)R30，其中R30选自
(C3-C7)环烷基，
(C3-C7)杂环烷基，其中任意所述环可以任选由(C1-C4)烷基取代；
(C1-C10)烷基，其被一个或多个卤素，OH，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)
杂环烷基取代，其中任意所述环可以任选由OH或(C1-C4)烷基取代；和
R11R12N-(C1-C10)亚烷基，其中R11和R12独立地是H或(C1-C6)烷基，
其各自可以任选被基团OH取代；
它们的吡啶环上的N...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿玛尼，G·阿玛利，C·卡帕尔蒂，L·卡扎尼加，O·埃斯珀西多，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT