【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为磷酸二酯酶抑制剂的1 -苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生 物
本专利技术涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制剂。更具体地，本专利技术涉及为1-苯 基-2-吡啶基烷基醇（alkyl alcohols)的衍生物的化合物、制备这类化合物的方法、包含 这类化合物的组合物及其治疗用途。
技术介绍
气道阻塞是许多严重的呼吸系统疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD)。引起气道阻塞的事件包括气道壁水肿、粘液产生增加和炎症。 用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的药物目前通过吸入给药。吸入途径优 于全身给药的优点之一是，可能直接在作用部位递送药物、减少全身性副作用，从而产生更 快速的临床应答和更高的治疗比。 吸入用皮质类固醇是当前用于哮喘的维持性治疗选择，并且与支气管扩张剂 β2-激动剂一起用于急性症状缓解，它们形成所述疾病的当前疗法的主流。COPD的当前控 制主要是借助于使用吸入用抗胆碱能药和吸入用β 2-肾上腺素受体激动剂进行支气管扩 张治疗的对症治疗。但是，皮质类固醇不像它们对于哮喘那样减少对于COPD的炎症应答。 由于用于治疗炎症性呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的抗炎作用而已经被广泛研 究的另一类治疗剂是以酶类磷酸二酯酶（PDE)的抑制剂为代表，特别是磷酸二酯酶4型 (在下文中被称作TOE4)的抑制剂。 在现有技术中已经公开了多种作为TOE4抑制剂起作用的化合物。但是，第一代的 几种TOE4抑制剂例如咯利普兰和吡拉米司特的有用性，已经由于它们的不希望的副作用 而受到限制。所述副作用包括：由于它们对中枢神经系统...
【技术保护点】
通式(I)的化合物、在所述吡啶环上的对应N‑氧化物及其药学上可接受的盐或溶剂合物其中：R1和R2是不同的或相同的，且独立地选自：‑H；‑(C1‑C6)卤代烷基；‑(C1‑C6)烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C3‑C7)环烷基或(C5‑C7)环烯基；‑(C3‑C7)环烷基；‑(C5‑C7)环烯基；‑(C2‑C6)烯基；和‑(C2‑C6)炔基；A是单环杂芳基环系，其选自残基(a)、(b)、(c)和(d)：n是0、1或2；R3是任选的取代基，其在每次出现时选自：‑(C1‑C6)烷基，其任选地被一个或多个(C3‑C7)环烷基取代；‑(C1‑C6)卤代烷基；‑OR4，其中R4选自H、任选地被(C3‑C7)环烷基取代的(C1‑C10)烷基、(C1‑C6)卤代烷基、(C3‑C7)环烷基；‑卤素原子；‑基团‑NR5SO2R6，其中R5选自：氢；(C1‑C6)烷基；(C1‑C6)烷基，其被基团‑NR7R8取代，其中R7和R8独立地是H、(C1‑C6)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成(C5‑C7)杂环烷基；(C1‑C6)烷基，其被杂芳基取代；且R6是(C1‑C4)烷基，其任选地...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.06.04 EP 12170714.51.通式（I)的化合物、在所述吡啶环上的对应N-氧化物及其药学上可接受的盐或溶剂 合物其中： R1和R2是不同的或相同的，且独立地选自： _H ； _(C「C6)卤代烷基； -(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自（C3-C 7)环烷基或 (C5-C7)环烯基； -(C3-C7)环烧基； -(C5-C7)环烯基； -(C2-C6)烯基；和 -(C2-C6)炔基； A是单环杂芳基环系，其选自残基（a)、（b)、（c)和（d):n是0、1或2 ; R3是任选的取代基，其在每次出现时选自： -(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个（C3-C7)环烷基取代； _(C「C6)卤代烷基； -OR4，其中R4选自H、任选地被（C3-C7)环烷基取代的（C 1-Cltl)烷基、（C1-C6)卤代烷基、 (C3-C7)环烧基； -齒素原子； -基团-NR5SO2R6，其中 R5选自：氢；（C1-C6)烷基；（C1-C 6)烷基，其被基团-NR7R8取代，其中R7和R 8独立地是 MC1-C6)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C 7)杂环烷基；(C1-C6)烷基，其被杂 芳基取代；且 R6是（C1-C4)烷基，其任选地被（C3-C 7)环烷基取代；或苯环，其任选地被一个或两个卤 素原子、羟基、（C1-C4)烷基或（C1-C4)烷氧基取代或被基团-C(O)NR 9Rltl取代，其中RjPRui独立地是氢、（C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C 7)杂环烷基； -基团-SO2R11,其中 R11选自（C1-C6)烷基；苯环，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素原子、 羟基、（C「C4)烷基、（C「C4)烷氧基、-C(O)NR12R 13基团，其中R12和R13独立地是氢、（C1-C 4) 烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C7)杂环烷基，和基团-NR14R 15，其中R14和R15独立地是氢、（C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C 7)杂环烷基； -基团-C(O)R16，其中 R16是苯环，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、（C1-C4)烷 基、（C「C4)烷氧基、-C(O)NR23R24基团，其中R 23和R24独立地是氢、（C「C4)烷基、或与它们 所连接的氮原子一起形成（C5-C7)杂环烷基，和基团-NR25R 26，其中R25和R26独立地是氢、 (C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C 7)杂环烷基；和 -基团-SO2NR17R18，其中 R17是H或（C1-C6)烷基；和 R18选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C 6)烷基，其被基团-NR19R2tl取代，其中R19和R 2tl独立地是 H或（C1-C6)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C 7)杂环烷基；苯环，其任选地被 一个或两个齒素原子、羟基、（C1-C4)烷基或（C1-C4)烷氧基取代或被基团-C(O)NR 21R22取代， 其中R21和R22独立地是氢、（C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C 5-C7)杂环烷 基。2. 根据权利要求1所述的式（I)的化合物，其中R1是（C1-C6)卤代烷基，且R 2是被 (C3-C7)环烷基取代的（C「C6)烷基。3. 根据权利要求1或2所述的式（I)的化合物，所述化合物是在所述吡啶环上的N-氧 化物。4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的式（IA)的化合物其中Rp R2、R3和n具有如上所述的含义。5. 根据权利要求1-4中的任一项所述的式（I) '的化合物，所述化合物是这样的式（I) 的化合物，其中碳（1)的绝对构型如下所示：6.根据权利要求1-5中的任一项所述的式（I)的化合物，所述化合物选自： (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2-(噻吩-3-羰 基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2-(噻吩-2-羰 基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -4- (2- (1H-吡咯-2-羰基氧基）-2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）苯基） 乙基）-3, 5-二氯批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (5-甲基噻 吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (3-甲氧基噻 吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (5-氯噻吩-2-羰基氧基）-2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲 氧基）苯基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-氯-4-(甲基磺酰基）噻吩-2-羰基氧基）-2- (3-(环丙基甲 氧基）-4-(二氟甲氧基）苯基）-乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (5-甲氧基噻 吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (4, 5-二甲基 噻吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-氯噻吩-2-羰基氧基）-2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲 氧基）苯基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (3- (N-甲基 氨磺酰基）噻吩-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (3- (N-甲 基-N-...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿玛尼，C·卡帕蒂，L·卡尔萨尼加，O·埃斯珀西多，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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