本发明专利技术涉及式I化合物和它们的盐等，其为磷酸二酯酶10A型的抑制剂并且涉及它们在制备药物中的用途，因此其适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于减轻与这类病症有关的症状并且适用于降低这类病症的风险，其中Y1和Y2为Het1中的相邻原子，其独立地选自碳和氮；k为0、1、2或3；Het1为具有1、2或3个选自O、S、N和N-Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价单环5-或6-元杂芳香族基团，或具有1、2、3或4个选自O、S、N和N-Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价稠合二环8-、9-或10-元杂芳香族基团；Het2特别地为具有1、2或3个选自O、S、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员的单环5-或6-元杂芳基，Cyc特别地为任选取代的单环5-或6-元杂芳基或任选取代的稠合8-、9-或10-元二环杂芳基；Ar为任选取代的亚苯基或任选取代的二价6-元杂芳基；R与Het1的碳原子连接且特别地为-卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基、C3-C6-环烷基等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的磷酸二酯酶10A型的抑制剂化合物本专利技术涉及作为磷酸二酯酶10A型的抑制剂的化合物和其用于制造药物的用途，且因此其适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于改善与这些病症有关的症状和适用于降低这些病症的风险。专利技术背景磷酸二酯酶10A型(下文称为PDE10A)为一种双-受质磷酸二酯酶，该酶可以将cAMP转化为AMP和将cGMP转化为GMP。PDE10A在哺乳动物脑中高度显著。在大鼠以及其它哺乳动物物种中，PDE10A和PDE10A的mRNA在纹状体复合体(尾核、伏隔核(nucleusaccumbens)和嗅结节)的GABA激导性中型多刺投影神经元(MSNs)中高度富集，在该纹状体复合体中是通过PDE10A对cAMP和cGMP信号传导级联的作用来调节输出(参见例如C.J.Schmidt等人，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics325(2008)681-690,A.Nishi,TheJournalofNeuroscience2008,28,10450-10471)。MSNs表达两种功能性类别的神经元：表达D1多巴胺受体的D1类和表达D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元为“直接”纹状体输出路径的一部分，其广泛地用以促进行为反应。D2类神经元为“间接”纹状体输出路径的一部分，其用以抑制与由“直接”路径所促进的行为反应竞争的行为反应。PDE10A对这些神经元的树突状区室中的cAMP和/或cGMP信号传导的调节可能涉及到将皮质/丘脑输入至MSN进行过滤。此外，PDE10A可能涉及到调节黑质和苍白球中的GABA释放(Seeger,T.F.等人，BrainResearch,2003,985,113-126)。PDE10A的抑制会引起纹状体活化和行为抑制，例如受抑制的运动力、条件性回避反应(CAR)的抑制和大鼠听觉门控模型中的活性，这表明磷酸二酯酶10A型的抑制剂代表了一类新型的抗精神病药剂。围绕PDE10A的生理学作用和PDE10A抑制剂的治疗效用所作的假设部分是起源于使用罂栗碱(papaverine)的研究(J.A.Siuciak等人，同前文献)，罂栗碱为第一个用于此目标的经广泛分析的药理学工具化合物。PDE10A抑制剂罂栗碱显示在若干抗精神病模型中具有活性。罂粟碱会增强D2受体拮抗剂卤代哌啶醇(haloperidol)在大鼠中的僵直效应（catalepticeffect），但其本身不会引起僵直症(WO03/093499)。罂粟碱能减轻在大鼠中由PCP诱发的多动性，而对安非他命(amphetamine)-诱发的多动性的减轻作用则不显著(WO03/093499)。从理论上考虑，这些模型暗示了PDE10A抑制作用具有所预期的典型抗精神病潜能。然而，罂粟碱在全身性给予后，因相对效能较差和选择性较差和暴露半衰期极短而在这方面具有显著局限性。已发现PDE10A的抑制可逆转大鼠中的亚慢性PCP-诱发的注意力定势-转移(attentionalset-shifting)方面的缺陷，表明PDE10A抑制剂可能缓解与精神分裂症有关的认知缺陷(Rodefer等人，Eur.J.Neurosci.,4(2005)1070-1076)。具有改良的效能、选择性和药物动力学性质的新的一类PDE10A抑制剂的发现提供了进一步探索PDE10A的生理学和抑制此酶的潜在治疗效用的机会。该类新型抑制剂以MP-10(PF-2545920：2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)和TP-10(即2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)为例。这些化合物提供一种治疗精神分裂症的治疗方法(参见C.J.Schmidt等人，同前文献；S.M.Grauer等人，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,fastforwardDOI10.1124JPET109.155994)。精神分裂症的啮齿动物模型中的阳性信号包括：减弱条件性回避反应(CAR)、抑制因安非他命-诱发的多巴胺释放或苯环利定(phencyclidine(PCP))介导的NMDA受体阻断所引起的多动性、减弱因药物学引起的社会或物体识别力受损、和拮抗阿朴吗啡(apomorphine)-诱发的攀爬症状。综合而言，这些数据推测与精神分裂症有关的所有3个症状集组(阳性症状、阴性症状和认知功能障碍)的广泛性抑制(参见C.J.Schmidt等人，同前文献；S.M.Grauer等人，同前文献)。除精神分裂症以外，选择性PDE10抑制剂也可具有治疗亨廷顿氏症(Huntington'sdisease)的潜能(S.H.Francis等人，Physiol.Rev.,91(2011)651-690)，且其可作为物质滥用病症的一种治疗性选择(F.Sotty等人，J.Neurochem.,109(2009)766-775)。此外，已表明PDE10A抑制剂可适用于治疗肥胖症和非-胰岛素依赖性糖尿病(参见例如WO2005/120514、WO2005/012485、Cantin等人，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters17(2007)，2869-2873)。总之，PDE10A的抑制剂提供有前景的治疗方法，用来治疗或预防神经和精神病症，具体地说为精神分裂症和相关病症，包括与精神分裂症有关的症状，例如认知功能障碍。在该领域中已描述了若干类型的可作为PDE10A的抑制剂的化合物，最新的化合物组为：咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]哒嗪类化合物和结构相关的三环咪唑并[1,5-a]哒嗪类化合物，参见WO2007/137819、WO2007/137820、WO2009/068246、WO2009/068320、WO2009/070583、WO2009/070584、WO010/054260和WO2011/008597；4-取代的酞嗪类化合物和喹唑啉类化合物，WO2007/085954、WO2007/022280、WO2007/096743、WO2007/103370、WO2008/020302、WO2008/006372和WO2009/036766；4-取代的噌唑啉类化合物(cinnazolines)，参见WO2006/028957、WO2007/098169、WO2007/098214、WO2007/103554、WO2009/025823和WO2009/025839；异喹啉类化合物和异喹啉酮类化合物，参见WO2007/100880和WO2009/029214；MP10和MP10类化合物，WO2006/072828、WO2008/001182和WO2008/004117；和苯并二氮杂䓬类化合物，参见WO2007/082546。为进一步回顾，还可参见T.Chappie等人，CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development12(4),(2009)458-467和其中所引用的文献。虽然已知现有技术中的一些化合物以具有低于本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I化合物，及其N‑氧化物、前药、互变异构体和水合物，及它们的药学上可接受的盐其中Y1和Y2为Het1中的相邻原子，其独立地选自碳和氮；k为0、1、2或3；Het1为具有1、2或3个选自O、S、N和N‑Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价单环5‑或6‑元杂芳香族基团，或具有1、2、3或4个选自O、S、N和N‑Ra的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价稠合二环8‑、9‑或10‑元杂芳香族基团；Het2选自i. 饱和或部分不饱和5‑至10‑元单‑或杂二环基团，其具有1、2或3个选自O、S、S=O、S(=O)2、N和N‑R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，ii. 单环5‑或6‑元杂芳基，其具有1、2或3个选自O、S、N和N‑R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，iii. 二环8‑、9‑或10‑元杂芳基，其具有1、2或3个选自O、S、N和N‑R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，iv. 苯基其中Het2可具有1、2或3个基团R1；Cyc选自i. 具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环5‑或6‑元杂芳基，其为未取代的或可具有1、2、3或4个相同或不同取代基R2，ii. 具有一个选自O、S和N的杂原子和任选1、2或3个氮原子作为环成员的稠合8‑、9‑或10‑元二环杂芳基，其中稠合二环杂芳基为未取代的或可具有1、2、3或4个相同或不同取代基R2，iii. 苯基，其带有具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基基团，其除了单环杂芳基之外，还可具有1、2或3个相同或不同取代基R2a，且iv. C5‑C8‑环烷基或具有1、2或3个选自O、S、S=O、S(=O)2、N和N‑R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员的饱和或部分不饱和5‑至10‑元杂单环或杂二环基团，并且其可具有1、2或3个相同或不同取代基R2b，Ar为亚苯基或二价6‑元杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，其中亚苯基和二价6‑元杂芳基为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同取代基R3，R与Het1的碳原子连接并且选自卤素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1‑C6‑烷基、C2‑C6‑烯基、C2‑C6‑炔基、三甲基甲硅烷基、C1‑C6‑烷基硫烷基、C1‑C6‑烷基磺酰基、氟化C1‑C6‑烷基硫烷基、氟化C1‑C6‑烷基磺酰基、C1‑C4‑烷基‑OR11、C1‑C4‑烷基‑SR12、C1‑C4‑烷基‑NR13R14、C1‑C6‑烷氧基、OC1‑C4‑烷基‑OR11、OC1‑C4‑烷基‑SR12、OC1‑C4‑烷基‑NR13R14、C2‑C6‑烯基氧基、C1‑C6‑氟烷基、C1‑C6‑氟烷氧基、C3‑C6‑环烷基和C3‑C6‑环烷基‑C1‑C4‑烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的，部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；Ra选自氢、C(O)NR13R14、C1‑C6‑烷基、C2‑C6‑烯基、C2‑C6‑炔基、三甲基甲硅烷基、C1‑C4‑烷基‑OR11、C1‑C4‑烷基‑SR12、C1‑C4‑烷基‑NR13R14、C1‑C6‑氟烷基、C1‑C6‑氟烷氧基、C3‑C6‑环烷基和C3‑C6‑环烷基‑C1‑C4‑烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；两个基团R或基团R连同基团Ra，如果与相邻的环原子连接，还可形成线性C3‑C5‑烷二基，其中1或2个CH2基团可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)2或NR’替换，并且其中烷二基为未取代的或可具有1或2个选自卤素、C1‑C4‑烷基、C1‑C4‑氟烷基、C1‑C4‑烷氧基和C1‑C4‑氟烷氧基的基团；R1与Het2的碳原子连接并且选自卤素、CN、NR13R14、C(O)NR13R14、C1‑C6‑烷基、C2‑C6‑烯基、C2‑C6‑炔基、三甲基甲硅烷基、C1‑C6‑烷基硫烷基、C1‑C6‑烷基磺酰基、氟化C1‑C6‑烷基硫烷基、氟化C1‑C6‑烷基磺酰基、C1‑C4‑烷基‑OR11、C1‑C4‑烷基‑SR12、C1‑C4‑烷基‑NR13R14、C1‑C6‑烷氧基、OC1‑C4‑烷基‑OR11、OC1‑C4‑烷基‑SR12、OC1‑C4‑烷基‑NR13R14、C2‑C6‑烯基氧基、C1‑C6‑氟烷基、C1‑C6‑氟烷氧基、C3‑C6‑环烷基和C3‑C6‑环烷基‑C1‑C4‑烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基基团取代；R1a 选自氢、C(O)NR13R14、C1‑C6‑烷基、C2‑C6‑烯基、C2‑C6‑炔基、三甲基甲硅烷基、C1‑C4‑烷基‑OR11、C1‑C4‑烷基‑SR12、C1‑C4‑烷基‑NR13R14、C1‑C6‑氟烷基、C1‑C6‑氟烷氧...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.26 US 61/7298771.式I化合物，及其互变异构体，及它们的药学上可接受的盐其中Y1和Y2为Het1中的相邻原子，其独立地选自碳和氮；k为0、1、2或3；其中在式I中，式Het1/2的基团选自下列基团Het1/2a至Het1/2q：其中Rb为氢或具有针对R给出的含义之一；Het2选自ii.单环5-或6-元杂芳基，其具有1、2或3个选自O、S、N和N-R1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，Cyc选自i.具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环5-或6-元杂芳基，其为未取代的或可具有1、2、3或4个相同或不同取代基R2，所述单环5-或6-元杂芳基不包括2-吡啶基；ii.具有一个选自O、S和N的杂原子和任选1、2或3个氮原子作为环成员的稠合8-、9-或10-元二环杂芳基，其中稠合二环杂芳基为未取代的或可具有1、2、3或4个相同或不同取代基R2，所述稠合8-、9-或10-元二环杂芳基不包括2-喹啉基和2-喹唑啉基；Ar为亚苯基，其中亚苯基为未取代的或带有1个取代基R3，R与Het1的碳原子连接并且选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基；Ra选自C1-C6-烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基；两个基团R或基团R连同基团Ra，如果与相邻的环原子连接，还可形成线性C3-C5-烷二基，其中烷二基为未取代的或可具有1或2个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-氟烷氧基的基团；R1与Het2的碳原子连接并且选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基；R1a选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-氟烷基、C1-C6-氟烷氧基；R2选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-氟烷氧基；R3彼此独立地选自C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基。2.如权利要求1所述的化合物，其中Het1中的Y1和Y2都是碳原子。3.如权利要求2所述的化合物，其中式I中的k为0。4.如权利要求1所述的化合物，其中Het1/2为基团Het1/2a。5.如权利要求1所述的化合物，其中基团Het1/2a至Het1/2q中的Rb为氢。6.如权利要求4所述的化合物，其中基团Het1/2a至Het1/2q中的Rb为氢。7.如权利要求1所述的化合物，其为式I-A.a的化合物、其互变异构体及它们的药学上可接受的盐：其中Cyc、Het2和Ra如在权利要求1中任一项所定义的。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中如果存在，Ra选自C1-C4-烷基和C1-C4-氟烷基。9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Het2为5-或6-元单环杂芳基，其具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员和任选一个或两个选自O、S、N和N-R1a的其他杂原子或杂原子基团作为环成员，其中5-或6元单环杂芳基为未取代的。10.如权利要求9所述的化合物，其中Het2选自噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，其中上述基团为未取代的。11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Het2为4-吡啶基。12.如权利要求1所述的化合物，其为式I-A.a’的化合物、其互变异构体及它们的药学上可接受的盐：其中Cyc和Ra如在权利要求1-7中任一项所定义的。13.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Cyc选自C-连接5-或6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员、苯并呋喃基和C-连接9-或10-元稠合二环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员；所述单环杂芳基、苯并呋喃基和二环杂芳基不包括2-吡啶基、2-喹啉基和2-喹唑啉基；其中单环杂芳基、苯并呋喃基和二环杂芳基可为未取代的或可具有1、2、3或4个取代基R2。14.如权利要求9所述的化合物，其中Cyc选自C-连接5-或6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员、苯并呋喃基和C-连接9-或10-元稠合二环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员；所述单环杂芳基、苯并呋喃基和二环杂芳基不包括2-吡啶基、2-喹啉基和2-喹唑啉基；其中单环杂芳基、苯并呋喃基和二环杂芳基可为未取代的或可具有1、2、3或4个取代基R2。15.如权利要求10所述的化合物，其中Cyc选自C-连接5-或6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员、苯并呋喃基和C-连接9-或10-元稠合二环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员；所述单环杂芳基、苯并呋喃基和二环杂芳基不包括2-吡啶基、2-喹啉基和2-喹唑啉基；其中单环杂芳基、苯并呋喃基和二环杂芳基可为未取代的或可具有1、2、3或4个取代基R2。16.如权利要求11所述的化合物，其中Cyc具有至少一个亚氨基-氮作为环成员，其位于与三键连接的碳原子相邻的位置。17.如权利要求12所述的化合物，其中Cyc选自2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、3-异喹啉基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基团可具有1、2或3个选自下列的基团：氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧...
【专利技术属性】
技术研发人员：H格内斯特，S特纳，M奥希泽，K德雷舍尔，LA布拉克，K彦托斯，C雅各布，
申请(专利权)人：艾伯维公司，艾伯维德国有限责任两合公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。