【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、受体相互作用蛋白激酶(ripk1)是参与诱导坏死性凋亡、细胞凋亡和促炎症细胞因子产生的炎症的关键调节剂。坏死性凋亡是一种促炎症形式的受调节的细胞死亡，其特征是细胞膜破裂以及细胞内内容物释放到局部细胞环境中。称为损伤相关分子模式(damp)的细胞内内容物激活各种免疫细胞，导致炎症反应的发作和炎症细胞因子的产生，从而导致更多的细胞死亡，从而驱动炎症循环。研究最多的ripk1诱导坏死性凋亡的途径是肿瘤坏死因子(tnf)途径，但ripk1也参与其它tnf超家族成员(fas/trail)和toll样受体(tlr；tlr3/tlr4)诱导坏死性凋亡。ripk1的磷酸化导致ripk3的随后磷酸化并形成淀粉样蛋白结构，该淀粉样蛋白结构随后募集和激活假激酶mlkl(混合谱系激酶结构域样)，该假激酶mlkl是坏死性细胞死亡的关键组成部分。抑制ripk1与抑制这种坏死诱导的级联事件和随后的炎症反应有关。参见，例如li等人，炎症性肠病和其他肠道疾病中的坏死性凋亡(necroptosis in inflammatory bowel disease and other intestinal diseases，world j.clin.cases(2018)6(14):745-752。因此，需要开发用于治疗溃疡性结肠炎的ripk1的其它抑制剂。
技术实现思路
1、本文描述了式(i)化合物及其药学上可接受的盐：
2、
3、其中：
4、r1为氢，或者
6、r2a和r2b各自独立地为氢和卤素；
7、r3各自独立地选自由卤素和取代或未取代的c1-4烷基组成的组，其中n为0、1或2；
8、rn1为氢或取代或未取代的c1-4烷基；
9、r4独立地选自由氢、-or4a和取代或未取代的c1-4烷基组成的组，其中r4a为氢或取代或未取代的c1-4烷基；
10、r5独立地选自由氢、-or5a和取代或未取代的c1-4烷基组成的组，其中r5a为氢或取代或未取代的c1-4烷基；
11、环g为5元杂芳环，其中g1、g2、g3和g4各自独立地为ch、crg1、n、nrn2、o或s，条件是g1、g2、g3和g4中至少一个是n、nrn2、o或s，并且g1、g2、g3和g4中不超过两个是o或s；
12、rg1的每个实例独立地选自由以下项组成的组：卤素、-org2、-nr7、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的3-4元碳环基、或取代或未取代的4元杂环基，其中rg2为氢或取代或未取代的c1-4烷基；
13、或两个邻位rg1基团与它们所附接到的原子一起形成稠合的取代或未取代的5-6元碳环基或稠合的取代或未取代的5-6元杂环基；
14、或邻位rg1基团和rn2基团与它们所附接到的原子一起形成稠合的取代或未取代的5-6元杂环基；
15、rn2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的3-4元碳环基和取代或未取代的4元杂环基；
16、r7各自独立地选自由以下项组成的组：氢、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的3-4元碳环基和取代或未取代的4元杂环基；并且
17、取代或未取代的每个实例任选且独立地被0、1、2或3个取代基取代，该0、1、2或3个取代基选自由卤素、-oh、-o(c1-4烷基)和-o(c1-4卤代烷基)组成的组。
18、在某些实施方案中，在环g中，g1、g2、g3和g4中的至少一个为n或nrn2。
19、在某些实施方案中，在环g中，g2或g3中的至少一个为n或nrn2。
20、在某些实施方案中，在环g中，g1、g2、g3和g4中的至少两个为n或nrn2。
21、在某些实施方案中，环g为二唑。在某些此类实施方案中，g2和g3各自独立地为n或nrn2。
22、在进一步的实施方案中，环g为三唑。在某些此类实施方案中，g2、g3和g4各自独立地为n或nrn2。
23、在某些实施方案中，rn2为烷基或卤代烷基。
24、在某些实施方案中，g1和g2的中一个为crg1。在某些此类实施方案中，rg1为甲基或环丙基。
25、在某些实施方案中，r4为氢。
26、在某些实施方案中，r5为氢、烷氧基或卤代烷基。
27、在进一步的实施方案中，r5为氢、甲基、甲氧基或二氟甲基。在更进一步的实施方案中，r5为氢。
28、在某些实施方案中，rn1为氢或甲基。例如，在一些实施方案中，rn1为氢；另选地，在一些实施方案中，rn1为甲基。
29、在某些实施方案中，r2a和r2b各自为氢。
30、在某些实施方案中，r2a和r2b中的一个为氢并且另一个为氟。
31、在某些实施方案中，n为0或1。
32、在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，r3为卤素。
33、在某些实施方案中，n为0。
34、在某些实施方案中，r1为氢。
35、在可选的实施方案中，r1为–p(＝o)(orp1)2、–c(＝o)ch2n(rp1)2或–c(＝o)rp2。例如，r1为-p(＝o)(orp1)2。在某些此类实施方案中，rp1各自独立地选自由氢和未取代的c1-4烷基组成的组。在其它此类实施方案中，rp1各自为氢。另选地，rp1各自可以为未取代的c1-4烷基。
36、在某些实施方案中，该化合物选自下表：
37、
38、
39、
40、
41、
42、或其药学上可接受的盐。
43、本文还提供了包含式(i)化合物的药物组合物。
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1.一种式(I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在环G中，G1、G2、G3和G4中的至少一个为N或NRN2。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中在环G中，G2或G3中的至少一个为N或NRN2。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中在环G中，G1、G2、G3和G4中的至少两个为N或NRN2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环G为二唑。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中G2和G3各自独立地为N或NRN2。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环G为三唑。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中G2、G3和G4各自独立地为N或NRN2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中RN2为烷基或卤代烷基。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中G1和G2中的一个是CRG1。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中RG1为甲基或环丙基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R5为氢、烷氧基或卤代烷基。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R5氢、甲基、甲氧基或二氟甲基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R5为氢。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中RN1为氢或甲基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中RN1为氢。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中RN1为甲基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2A和R2B各自为氢。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2A和R2B中的一个为氢并且另一个为氟。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中n为0或1。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中n为1。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R3为卤素。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中n为0。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R1为氢。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R1为–P(＝O)(ORP1)2、–C(＝O)CH2N(RP1)2或–C(＝O)RP2。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R1为–P(＝O)(ORP1)2。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中RP1各自独立地选自由氢和未取代的C1-4烷基组成的组。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中RP1各自为氢。
30.根据权利要求28所述的化合物，其中RP1各自为未取代的C1-4烷基。
31.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下表：
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的组合。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在环g中，g1、g2、g3和g4中的至少一个为n或nrn2。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中在环g中，g2或g3中的至少一个为n或nrn2。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中在环g中，g1、g2、g3和g4中的至少两个为n或nrn2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环g为二唑。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中g2和g3各自独立地为n或nrn2。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环g为三唑。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中g2、g3和g4各自独立地为n或nrn2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中rn2为烷基或卤代烷基。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中g1和g2中的一个是crg1。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中rg1为甲基或环丙基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中r4为氢。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中r5为氢、烷氧基或卤代烷基。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中r5氢、甲基、甲氧基或二氟甲基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中r5为氢。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中rn1为氢或甲基。
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【专利技术属性】
技术研发人员：K·P·库萨克，M·Z·霍曼，D·A·金斯曼，S·奥斯曼，J·P·斯坦布利，M·A·阿吉里亚迪，C·奥莱利，H·德克斯特，E·福代斯，S·圣加仑，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：
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