【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及治疗人受试者的骨髓增生异常综合征(mds)的方法，所述方法包含与阿扎胞苷联合向所述受试者施用维奈托克。
技术介绍
0、专利技术背景
1、骨髓增生异常综合征(mds)代表一组具有显著发病率和高死亡率的异质性克隆造血干细胞障碍。这些综合征的特征在于无效的血细胞生成，其临床表现为血细胞减少症和向急性髓细胞样白血病(继发性或saml)的不同转化率。尽管所有mds患者中的大约三分之一后来发展为aml，但mds并不被认为是aml的早期形式。mds患者死亡的主要原因不是由于aml转化，而是由于骨髓衰竭的后果，特别是导致感染(包括感染性休克)的嗜中性白血球减少症或导致出血的血小板减少症。
2、大约一半(45％)的mds患者存在较高风险的mds风险(国际预后评分系统(ipss)总分＞1.5)，并且在最好的支持性护理下具有不到一年的中位生存期。较高风险的mds的唯一治愈性治疗是异基因干细胞或骨髓移植。但是，并非所有患者都适合这种强化治疗方案。如果无法进行骨髓移植，患者通常用低甲基化剂诸如阿扎胞苷进行治疗。目前，阿扎胞苷是唯一被证明延长未接受过治疗的较高风险的mds生存期的药物，但总体结果仍需改善。
3、维奈托克(venetoclax)是b-细胞淋巴瘤2(bcl-2)的口服小分子抑制剂，其快速诱导凋亡性细胞死亡的多种标志。维奈托克正在被研究在临床肿瘤学研究中作为单一疗法以及与多种化合物联合用于治疗多种血液系统恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病(cll)和急性髓细胞样白血病(aml)。但是，维
技术实现思路
0、专利技术简述
1、本公开内容涉及用于治疗人受试者的骨髓增生异常综合征的方法，并在一些方面，更具体地涉及治疗未接受过治疗的较高风险的骨髓增生异常综合征的方法。
2、在某些实施方案中，提供了一种用于治疗人受试者的骨髓增生异常综合征的方法。所述方法包含在28天给药周期中给所述人受试者施用日剂量为400mg的维奈托克14天和在所述28天给药周期中施用日剂量为75mg/m2的阿扎胞苷7天；其中如果所述人受试者具有＜1.5×109/l的基线嗜中性粒细胞绝对计数、＜3×109/l的基线白细胞计数或＜75×109/l的基线血小板计数；没有改善的细胞系分化；且具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：嗜中性粒细胞绝对计数最低点降低≥50％、白细胞计数最低点降低≥50％和血小板计数最低点降低≥50％；那么在下一个28天给药周期中75mg/m2的阿扎胞苷的日剂量减少至≤75％、但不小于33％。在一些方面，根据骨髓细胞构成、嗜中性粒细胞绝对计数最低点减少、白细胞计数最低点减少和血小板计数最低点减少而降低阿扎胞苷的日剂量。
3、在某些实施方案中，提供了一种用于治疗人受试者的骨髓增生异常综合征的方法。所述方法包含在28天给药周期中给所述人受试者施用日剂量为400mg的维奈托克14天和在所述28天给药周期中施用日剂量的阿扎胞苷7天；其中在下一个28天给药周期中75mg/m2的阿扎胞苷的日剂量减少至≤50％、但不小于33％。所述人受试者具有＜1.5×109/l的基线嗜中性粒细胞绝对计数、＜3×109/l的基线白细胞计数或＜75×109/l的基线血小板计数。所述人受试者具有没有改善的细胞系分化且所述人受试者具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：嗜中性粒细胞绝对计数最低点降低≥50％、白细胞计数最低点降低≥50％和血小板计数最低点降低≥50％。在一些方面，根据骨髓细胞构成降低阿扎胞苷的日剂量。
4、在某些实施方案中，提供了一种用于治疗人受试者的骨髓增生异常综合征的方法。所述方法包含在28天给药周期中给所述人受试者施用日剂量为400mg的维奈托克14天和在所述28天给药周期中施用日剂量为75mg/m2的阿扎胞苷7天；其中如果所述人受试者具有≥1.5×109/l的基线嗜中性粒细胞绝对计数、≥3×109/l的基线白细胞计数或≥75×109/l的基线血小板计数；以及选自由以下组成的组中的至少一种状况：≤1.5×109/l的嗜中性粒细胞绝对计数最低点和≤50×109/l的血小板计数最低点；那么在下一个28天给药周期中阿扎胞苷的日剂量从75mg/m2减少至≤67％、但不小于50％。
5、在某些实施方案中，一种用于治疗人受试者的骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包含在28天给药周期中给所述人受试者施用日剂量为400mg的维奈托克14天和在所述28天给药周期中施用日剂量的阿扎胞苷7天；其中在下一个28天给药周期中阿扎胞苷的日剂量从75mg/m2减少至50％。所述人受试者具有≥1.5×109/l的基线嗜中性粒细胞绝对计数、≥3×109/l的基线白细胞计数或≥75×109/l的基线血小板计数。所述人受试者还具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：≤1.0×109/l的嗜中性粒细胞绝对计数最低点和≤50×109/l的血小板计数最低点。
6、在某些实施方案中，提供了一种用于治疗人受试者的骨髓增生异常综合征的方法。所述方法包含在28天给药周期中给所述人受试者施用日剂量为400mg的维奈托克14天和在所述28天给药周期中施用日剂量的阿扎胞苷7天；其中在下一个28天给药周期中阿扎胞苷的日剂量从75mg/m2减少至≤50mg/m2、但不小于36mg/m2。所述人受试者具有≥1.5×109/l的基线嗜中性粒细胞绝对计数或≥75×109/l的基线血小板计数；以及在先前给药周期开始时完全减轻、部分减轻或骨髓完全减轻的先前响应。所述人受试者具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：≤0.500×109/l的嗜中性粒细胞绝对计数最低点、≤50×109/l的血小板计数最低点；其中所述基线血小板＞100×109/l；以及＜50％的血小板计数最低点；其中所述基线血小板≤100×109/l。
7、附图的简要描述
8、图1是嗜中性粒细胞绝对计数的平均值与研究日周期的关系图。观察的数目如表11所示。
9、图2是血小板计数的平均值与研究日周期的关系图。观察的数目如表11所示。
10、图3a-3f是血液学毒性的条形图，其显示了每个周期具有超过基线的恶化的通用术语标准等级的患者的数目。图3a是贫血。图3b是发热性嗜中性白血球减少症。图3c是白细胞减少症。图3d是嗜中性白血球减少症。图3e是血小板减少症。图3f是感染。
11、图4a-4c是胃肠道毒性的条形图，其显示了每个周期具有超过基线的恶化的通用术语标准等级的患者的数目。图4a是腹泻。图4b是呕吐。图4c是恶心。
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1.一种用于治疗人受试者的骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包含在28天给药周期中给所述人受试者施用日剂量为400mg的维奈托克14天和在所述28天给药周期中施用日剂量为75mg/m2的阿扎胞苷7天；
2.权利要求1所述的方法，其中所述骨髓增生异常综合征是未接受过治疗的较高风险的骨髓增生异常综合征。
3.权利要求1或2所述的方法，其中在下一个28天给药周期中将75mg/m2的阿扎胞苷的日剂量减少至75％；
4.权利要求1-3所述的方法，其中静脉内地施用所述阿扎胞苷。
5.权利要求1-3所述的方法，其中皮下施用所述阿扎胞苷。
6.权利要求3-5所述的方法，其中所述人受试者在下一个28天给药周期开始之前具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：
7.权利要求6所述的方法，所述方法进一步包含在下一个28天给药周期之前≥1天的延迟。
8.权利要求6或7所述的方法，其中在随后的28天给药周期中将400mg维奈托克的日剂量从14天减少至7天；
9.权利要求1或2所述的方法，其中在下一个28天给药周期
10.权利要求9所述的方法，其中静脉内地施用所述阿扎胞苷。
11.权利要求9所述的方法，其中皮下施用所述阿扎胞苷。
12.权利要求9-11所述的方法，其中所述人受试者在下一个28天给药周期开始之前具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：
13.权利要求12所述的方法，所述方法进一步包含在下一个28天给药周期之前≥1天的延迟。
14.权利要求12或13所述的方法，其中在随后的28天给药周期中将400mg维奈托克的日剂量从14天减少至7天；
15.权利要求1或2所述的方法，其中在下一个28天给药周期中将75mg/m0的阿扎胞苷的日剂量减少至33％；
16.权利要求15所述的方法，其中静脉内地施用所述阿扎胞苷。
17.权利要求15所述的方法，其中皮下施用所述阿扎胞苷。
18.权利要求15-17所述的方法，其中所述人受试者在下一个28天给药周期开始之前具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：
19.权利要求18所述的方法，所述方法进一步包含在下一个28天给药周期之前≥1天的延迟。
20.权利要求18或19所述的方法，其中在随后的28天给药周期中将400mg维奈托克的日剂量从14天减少至7天；
21.一种用于治疗人受试者的骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包含在28天给药周期中给所述人受试者施用日剂量为400mg的维奈托克14天和在所述28天给药周期中施用日剂量为75mg/m2的阿扎胞苷7天；
22.权利要求21所述的方法，其中所述骨髓增生异常综合征是未接受过治疗的较高风险的骨髓增生异常综合征。
23.权利要求21或22所述的方法，其中将阿扎胞苷的日剂量从75mg/m2减少至67％；且
24.权利要求21-23所述的方法，其中所述人受试者在下一个28天给药周期开始之前具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：
25.权利要求24所述的方法，所述方法进一步包含在下一个28天给药周期之前≥1天的延迟。
26.权利要求21-24所述的方法，其中在随后的28天给药周期中将400mg维奈托克的日剂量从14天减少至7天；
27.权利要求21或22所述的方法，其中将阿扎胞苷的日剂量从75mg/m2减少至50％；且
28.权利要求27所述的方法，其中所述人受试者在下一个28天给药周期开始之前具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：
29.权利要求28所述的方法，所述方法进一步包含在下一个28天给药周期之前≥1天的延迟。
30.权利要求28所述的方法，其中在随后的28天给药周期中将400mg维奈托克的日剂量从14天减少至7天；
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗人受试者的骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包含在28天给药周期中给所述人受试者施用日剂量为400mg的维奈托克14天和在所述28天给药周期中施用日剂量为75mg/m2的阿扎胞苷7天；
2.权利要求1所述的方法，其中所述骨髓增生异常综合征是未接受过治疗的较高风险的骨髓增生异常综合征。
3.权利要求1或2所述的方法，其中在下一个28天给药周期中将75mg/m2的阿扎胞苷的日剂量减少至75％；
4.权利要求1-3所述的方法，其中静脉内地施用所述阿扎胞苷。
5.权利要求1-3所述的方法，其中皮下施用所述阿扎胞苷。
6.权利要求3-5所述的方法，其中所述人受试者在下一个28天给药周期开始之前具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：
7.权利要求6所述的方法，所述方法进一步包含在下一个28天给药周期之前≥1天的延迟。
8.权利要求6或7所述的方法，其中在随后的28天给药周期中将400mg维奈托克的日剂量从14天减少至7天；
9.权利要求1或2所述的方法，其中在下一个28天给药周期中将75mg/m2的阿扎胞苷的日剂量减少至50％；
10.权利要求9所述的方法，其中静脉内地施用所述阿扎胞苷。
11.权利要求9所述的方法，其中皮下施用所述阿扎胞苷。
12.权利要求9-11所述的方法，其中所述人受试者在下一个28天给药周期开始之前具有选自由以下组成的组中的至少一种状况：
13.权利要求12所述的方法，所述方法进一步包含在下一个28天给药周期之前≥1天的延迟。
14.权利要求12或13所述的方法，其中在随后的28天给药周期中将400mg维奈托克的日剂量从14天减少至7天；
15.权利要求1或2所述的方法，其中在下一个28天给药周期中将75mg/m0的阿扎胞苷的日剂量减少至33％；
16.权利要求15所述的方法，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·海斯利普，S·H·凯，W·B·安斯沃斯，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：
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