制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法技术

本发明专利技术涉及制备(3S，4R)

【技术实现步骤摘要】
制备咪唑并[1，2
‑
a]吡咯并[2，3
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e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法
本申请是申请日为2016年10月17日、申请号为201680070259.0、专利技术名称为“制备(3S，4R)
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乙基
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(3H
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咪唑并[1，2
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a]吡咯并[2，3
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e]吡嗪
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基)
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N
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(2，2，2
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三氟乙基)吡咯烷
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甲酰胺及其固态形式的方法”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2015年10月16日提交的美国临时申请号62/242，797的权益；并要求2015年12月15日提交的美国临时申请号62/267,672的权益；并要求2016年2月29日提交的美国临时申请号62/301，537的权益；并要求2016年6月20日提交的美国临时申请号62/352,380的权益；其全部通过引用整体并入本文。


[0002]本披露涉及：(a)制备(3S，4R)
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乙基
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(3H
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咪唑并[1，2
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a]吡咯并[2，3
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e]吡嗪
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基)
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N
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(2，2，2
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三氟乙基)吡咯烷
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甲酰胺(在此称为“化合物1”)的方法，(b)在化合物1的制备中使用的中间体和制备中间体的方法；(c)化合物1的固态形式，(d)包含化合物1的一种或多种固态形式和任选地一种或多种另外的治疗剂的药物组合物；(e)通过将化合物1的一种或多种固态形式给予至有需要的受试者来治疗Janus激酶相关病症(包括类风湿性关节炎)的方法；(f)包含第一药物组合物和任选的第二药物组合物的试剂盒，该第一药物组合物包含化合物1的固态形式，该第二药物组合物包含一种或多种另外的治疗剂；(g)用于制备化合物1的固态形式的方法；以及(h)根据这些方法制备的化合物1的固态形式。专利技术背景
[0003](3S，4R)
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乙基
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(3H
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咪唑并[1，2
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a]吡咯并[2，3
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e]吡嗪
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基)
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N
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(2，2，2
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三氟乙基)吡咯烷
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甲酰胺(“化合物1”)首次披露于国际申请WO201I/068881A1中，其通过引用整体并入本文。该化合物具有作为Janus激酶(“JAK”)抑制剂，特别是作为JAK
‑
1抑制剂的活性。正在进行临床试验以评估该化合物用于治疗类风湿性关节炎的用途。
[0004]化合物1的固态形式以及具有可接受的固态性质(包括化学稳定性、热稳定性、溶解度、吸湿性和/或粒度)的相应药物配制品的分离和商业规模制备，化合物可制造性(包括产率、结晶过程中的杂质排斥、过滤性能、干燥性质和研磨性质)，和配制可行性(包括在压片期间对压力或压缩力的稳定性)提出了许多挑战，这将在下面更详细地讨论。因此，目前需要化合物1的一种或多种固态形式，这些形式具有这些性质的可接受的平衡，并可用于制备药学上可接受的固体剂型。
[0005]此外，目前已知的用于制备化合物1的方法涉及使用特别危险的试剂，例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷或重氮甲烷，且不形成结晶产物。因此，对制备化合物1及其药学上可接受的盐的方法仍存在需求，所述方法避免使用特别危险的试剂，并且可以形成结晶产物和结晶中间体。
[0006]另外，理论上可以通过缓释骨架系统实现持续的血浆峰浓度。然而，当这样的系统由亲水聚合物如HPMC制成时，它们很少提供pH依赖性可溶性药物的不依赖于pH的药物释
放，并且除了实际上不可溶解的药物外，它们通常不能实现零级释放。出人意料地发现，当在该系统中使用酒石酸作为pH调节剂时，无论环境的pH如何，其允许化合物1以稳定的速率释放。
[0007]意外发现，随着含有亲水聚合物骨架系统的片剂的侵蚀，化合物1与HPMC反应，产生较厚的凝胶层，该凝胶层减慢片剂中化合物1的释放。所得到的凝胶层提供了适合化合物1溶解的环境。专利技术概述
[0008]在一个方面中，本披露涉及制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括：a)使具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物其中PG是保护基；b)使该具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物其中X是Br或Cl；c)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应以产生具有式(V)的化合物
其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和
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OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；d)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VI)的化合物e)使该具有式(VI)的化合物脱保护并形成该具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐：f)使具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐与2，2，2
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三氟乙胺反应以产生化合物1。
[0009]在另一个方面中，本披露涉及制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括：a)使具有式(Ib)的化合物与三甲基氧化锍氯化物在羰基二咪唑和强碱的存在下反应以形成具有式(IIa)的化合物
其中Cbz是羧基苄基；b)使该具有式(IIa)的化合物与溴化锂和磺酸接触以形成具有式(IIIa)的化合物c)使该具有式(IIIa)的化合物与具有式(IVa)的化合物在叔丁醇锂的存在下反应以形成具有式(Va)的化合物其中R2是甲基或乙基；并且Ts是甲苯磺酰基；d)使该具有式(Va)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(VIa)的化合物e)使该具有式(VIa)的化合物脱保护以形成具有式(VII)的化合物
f)使该具有式(VII)的化合物与盐酸接触以形成具有式(VIIa)的化合物g)使该具有式(VIIa)的化合物与2，2，2
‑
三氟乙胺在羰基二咪唑的存在下反应以产生化合物1。
[0010]在另一个方面中，本披露涉及制备化合物1的方法。该方法包括：a)使具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与三甲基氧化锍氯化物反应以形成具有式(II)的化合物其中PG是保护基；b)使该具有式(II)的化合物与LiX和磺酸接触以形成具有式(III)的化合物其中X是Br或Cl；c)使该具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物反应
以产生具有式(V)的化合物其中R1选自下组，该组由以下组成：烷基、芳基和
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OR2；R2是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基；d)使该具有式(V)的化合物与全氟酸酐和有机碱接触以形成具有式(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(3S,4R)
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乙基
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(3H
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咪唑并[1,2
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a]吡咯并[2,3
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e]吡嗪
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基)
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(2,2,2
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三氟乙基)吡咯烷
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甲酰胺的一种结晶水合物。2.无定形游离碱(3S,4R)
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乙基
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(3H
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咪唑并[1,2
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a]吡咯并[2,3
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e]吡嗪
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基)
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(2,2,2
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三氟乙基)吡咯烷
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甲酰胺。3.(3S,4R)
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乙基
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(3H
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咪唑并[1,2
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a]吡咯并[2,3
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e]吡嗪
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基)
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N
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(2,2,2
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三氟乙基)吡咯烷
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甲酰胺的一种结晶无水物。4.一种药物组合物，其包含(3S,4R)
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乙基
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(3H
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咪唑并[1,2
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a]吡咯并[2,3
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e]吡嗪
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基)
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(2,2,2
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三氟乙基)吡咯烷
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酒石酸甲酰胺、从约10 w/w%至约35 w/w%的有机酸、及药学上可接受的载体，该有机酸选自下组，该组由以下组成：酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸及其组合。5.一种用于在患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人受试者的治疗中使用的药物组合物，其中该药物组合物包含：a) 约7.5 mg的(3S,4R)
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乙基
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(3H
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咪唑并[1,2
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a]吡咯并[2,3
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e]吡嗪
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基)
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N
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(2,2,2
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三氟乙基)吡咯烷
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甲酰胺（化合物1）游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5 mg的化合物1游离碱当量；或b) 约15 mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约15 mg的化合物1游离碱当量；或c) 约30 mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约30 mg的化合物1游离碱当量；或d) 约45 mg的化合物1游离碱、或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约45 mg的化合物1游离碱当量。6.一种用于在成人受试者的与类风湿性关节炎相关的结构损伤的治疗中使用的药物组合物，其中该药物组合物包含：a) 约7.5 mg每天的(3S,4R)
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乙基
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(3H
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咪唑并[1,2
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a]吡咯并[2,3
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e]吡嗪
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基)
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N
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(2,2,2
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三氟乙基)吡咯烷
‑1‑
甲酰胺（化合物1）游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约7.5 mg每天的化合物1游离碱当量；或b) 约15 mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶无水物，其量足以向该受试者递送约15 mg每天的化合物1游离碱当量；或c) 约30 mg每天的化合物1游离碱或其药学上可接受的盐、或化合物1的结晶水合物或结晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD阿连，J加延思，MEF穆罕默德，MM马尔赫恩，FL诺尔兹特雷姆，AA奥思曼，MJ罗兹马，L巴加瓦图拉，PJ马罗姆，PT迈尔，AY谢赫，TB博哈特，B科伦德，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：