激酶抑制剂的新用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及激酶抑制剂的新用途。通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型在制备治疗和/或预防前列腺癌的药物中的用途，所述通式中的各个变量如说明书中所定义。研究表明，本发明专利技术通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型对前列腺癌具有治疗作用；进一步地，对于去势抵抗性前列腺癌和去势敏感性前列腺癌以及转移性去势抵抗性前列腺癌具有显著的治疗作用。用。用。

【技术实现步骤摘要】
激酶抑制剂的新用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及激酶抑制剂的新用途。

技术介绍

[0002]前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性中最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，PCa的发生率在男性肿瘤中位居第2位，在美国男性恶性肿瘤中发生率排名第1位，病死率仅次于肺癌。
[0003]根据前列腺癌的分期及危险程度不同，治疗方案也不尽相同。对于早期低危前列腺癌患者，以主动监控为主。由于早期前列腺癌无明显症状或受检测手段的限制等原因，大部分前列腺癌确诊时已处于晚期，其中半数以上已发生远处转移，远处转移者5年相对生存率仅为30％。对于晚期、转移性前列腺癌患者，以药物去势或手术去势为主要治疗手段，即雄激素剥夺治疗(Androgen Deprivation therapy，ADT)。由于正常前列腺细胞和前列腺癌细胞的生长均依赖于雄激素，通过手术去势或药物去势可以最大程度降低患者体内雄激素的浓度，从而抑制雄激素信号通路，最终抑制肿瘤细胞的生长。目前用于ADT的治疗药物包括促性激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)、促性激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)、雄激素分泌抑制剂等。大部分患者在开始时治疗对ADT治疗敏感，为去势敏感性前列腺癌(castration sensitive prostate cancer，CSPC)，但因遗传或药物诱导等原因，2年后几乎所有患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)，形成耐药。一旦进展为CRPC，患者的中位生存时间仅为9
‑
12个月。
[0004]CRPC主要分为两个独立阶段：发生远处转移的转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)和未发生远处转移的非转移性去势抵抗性前列腺癌(non metastatic castration resistant prostate cancer，nmCRPC)。当nmCRPC患者经新型内分泌治疗(雄激素受体抑制剂等)治疗失败后发生远处转移或疾病进展时将转为mCRPC阶段，因此mCRPC可被看作是PCa患者的最终阶段。目前用于mCRPC的主要疗法包括化疗(多西他赛)，新型内分泌治疗(醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)、恩杂鲁胺等)，免疫疗法(Sipuleucel
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T)及骨转移的放射治疗(镭
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223)。多西他赛(Doxetaxel)是最早通过FDA批准的治疗mCRPC的化疗药物，能够有效的延长患者总生存期(overall survival，OS)约19.2月，但该药物会引发一系列副作用，如恶心、呕吐、神经疾病、贫血等。17α
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羟化酶/C17,20
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裂解酶(CPY17酶)在雄激素合成过程中起到关键作用，醋酸阿比特龙是一种前体药，在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制CYP17酶。该药已于2011年被FDA批准用于CRPC患者。恩杂鲁胺(Enzalutamide)是第二代AR(雄激素受体)拮抗剂，AR与恩杂鲁胺结合后不能正常被转运至细胞核内或募集共激活因子，AR转录活性降低。与第一代AR拮抗剂比卡鲁胺(Bicalutamide)相比，恩杂鲁胺与AR的亲和力更强。虽然醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺等的获批对治疗mCRPC有重要意义，但经过一”时间的治疗后，多数患者最终会产生耐药。
[0005]由于治疗药物的耐药性和安全性问题，前列腺癌的治疗仍是临床上的一个难题，
探索有效的治疗方式是非常迫切需要的。

技术实现思路

[0006]本专利技术通式(I)化合物为激酶抑制剂，通过研究发现，通式(I)化合物对前列腺癌具有治疗作用；进一步地，对于去势抵抗性前列腺癌和去势敏感性前列腺癌以及转移性去势抵抗性前列腺癌具有显著的治疗作用。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供了下述方案：
[0008]本专利技术提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型在制备治疗和/或预防前列腺癌的药物中的用途；
[0009][0010]其中，Ar为任选被1
‑
3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1‑4烷基和三氟甲基；
[0011]Y为CR3；
[0012]P为CR4；
[0013]W为N；
[0014]R3为氢或C1‑4烷基；
[0015]R4为
‑
(CH2)
n
‑
(5
‑
11)元杂环基，其中，n＝0
‑
6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代。
[0016]在一些实施方案中，Ar任选被1
‑
3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢和卤素；
[0017]Y为CR3；
[0018]P为CR4；
[0019]W为N；
[0020]R3为氢；
[0021]R4选自
‑
(CH2)
n
‑
(5
‑
6)元单杂环基和
‑
(CH2)
n
‑
(7
‑
11)元稠杂环基，其中，n＝0
‑
6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代。
[0022]在进一步的实施方案中，所述的(5
‑
6)元单杂环基为(5
‑
6)元饱和单杂环基，所述的(7
‑
11)元稠杂环基为(7
‑
11)元饱和稠杂环基。在一个优选的实施方式中，所述的(7
‑
11)元饱和稠杂环基为(7
‑
11)元饱和并杂环基、(7
‑
11)元饱和螺杂环基或(7
‑
11)元饱和桥杂环基。
[0023]在一些实施方案中，所述的R4为为为n＝0
‑
3，其中所述的杂环基任选被一至多个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基地取代基取代；
[0024]在优选的实施方案中，所述的R4优选为优选为优选为n＝0
‑
3，其中所述的杂环基任选被一至多个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代。
[0025]在一个实施方案中，通式(I)的化合物为表1所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型。
[0026]表1本专利技术的化合物
[0027][0028][0029][0030]在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型在制备治疗和/或预防前列腺癌的药物中的用途；其中，Ar为任选被1
‑
3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1‑4烷基和三氟甲基；Y为CR3；P为CR4；W为N；R3为氢或C1‑4烷基；R4为
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(CH2)
n
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(5
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11)元杂环基，其中，n＝0
‑
6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代。2.如权利要求1所述的用途，其中，Ar任选被1
‑
3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢和卤素；Y为CR3；P为CR4；W为N；R3为氢；R4选自
‑
(CH2)
n
‑
(5
‑
6)元单杂环基和
‑
(CH2)
n
‑
(7
‑
11)元稠杂环基，其中，n＝0
‑
6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭鹏，孙彩霞，
申请(专利权)人：药捷安康南京科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：