NLRP3炎症小体抑制剂及其应用制造技术

技术编号：41259599 阅读：2 留言：0更新日期：2024-05-11 09:18

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及NLRP3炎症小体抑制剂及其应用。具体涉及通式(A’)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，各基团的定义如说明书中所定义。研究表明，通式(A’)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，对NLRP3炎症小体具有较高的生物活性，对于治疗NLRP3相关疾病具有重要的临床开发价值。Y‑W‑R3(A’)。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药，具体涉及nlrp3炎症小体抑制剂及其应用。

技术介绍

1、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nod-like receptor protein 3，nlrp3)属于核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nod-like receptors，nlrs)家族，也被称为“含热蛋白(pyrin)结构域蛋白3”。nlrp3包含热蛋白结构域(pyd)、核苷酸结合位点结构域(nbd)和富含亮氨酸的重复序列(lrr)三个模块。当接收到无菌性炎症危险信号的刺激时，nlrp3与衔接蛋白细胞凋亡相关斑点样蛋白(asc)和胱天蛋白酶原-1(pro-caspase 1)相互作用，形成nlrp3炎症小体。nlrp3炎症小体的激活导致白介素-1β(il-1β)和白介素-18(il-18)的释放。

2、nlrp3炎症小体的激活通常需要两个步骤。第一步涉及引发信号，在该信号中，toll样受体识别病原相关分子模式(pamp)或损伤相关分子模式(damp)，进而将信号传至细胞内，介导nf-κb信号通路的激活，进而上调包括非活性nlrp3和pro-il-1β等nlrp3炎症小体相关组分的转录水平。第二步为激活信号，p2x7受体等在接收到atp、尼日利亚菌素等信号刺激后，nlrp3单体寡聚化形成nlrp3寡聚体，然后招募asc和pro-caspase 1组装成nlrp3炎症小体复合物。这触发了pro-caspase 1向caspase 1的转化，以及成熟il-1β和il-18的产生和分泌。

3、nlrp3炎症小体的激活与多种疾病相关

4、wo2020234715a1公开了系列nlrp3抑制剂，该专利首次披露哒嗪-3-基苯酚化合物在由nlrp3介导的疾病的治疗中的用途。

5、目前在研的nlrp3炎症小体抑制剂品种较少，开发出具有较高活性、成药性更好的nlrp3炎症小体抑制剂，成为临床所需。

技术实现思路

1、专利技术要解决的问题

2、本专利技术研究了如下的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，研究发现，该化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物对nlrp3炎症小体具有较高的生物活性，对于治疗nlrp3相关疾病具有重要的临床开发价值。

3、用于解决问题的方案

4、通式(a’)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物：

5、y-w-r3

6、(a’)

7、其中，w选自或者

8、选自单键或双键；

9、r1独立的选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、-n(c1-6烷基)2、-s-c1-6烷基或不存在；

10、r2独立的选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、-n(c1-6烷基)2、-s-c1-6烷基或不存在；

11、r1、r2分别任选被1-3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基的取代基取代；

12、或

13、r1、r2与它们所连接的c或n原子形成5-12元环a；所述5-12元环a任选被1-4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、氧代基、c1-6烷基、-nh-c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、c1-6烷基磺酰基、-n(c1-6烷基)2的取代基取代；所述5-12元环选自5-12元环烷基、5-7元环烷基、5-12元环烯基、5-7元环烯基、6-12元稠环烷基、5-12元杂环基、5-7元杂环基、6-12元稠杂环、芳基、5-12元杂芳基、8-12元稠杂芳基、5-7元杂芳基；

14、r3选自-(c1-6亚烷基)0-2-nr4r5、-(c1-6亚烷基)0-2-nr4-cor5、-(c1-6亚烷基)0-2-co-nr4-r5、-(c1-6亚烷基)0-2-nr4-c1-6亚烷基-r5；

15、r4选自氢或c1-6烷基；

16、r5选自3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基；所述r5任选被1-4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、c2-6烯基羰基、磺酰基、c1-6烷基羰基、脲基c1-6烷基、羟基c1-6烷基、肼基、c1-6烷基磺酰基c1-6烷基的取代基取代；

17、r5上的取代基选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、c1-6烷基、3-6元环烷基、c1-6烷基磺酰基的取代基取代；

18、y选自芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、3-12元环烷基；

19、所述y被1-2个选自c2-6烯基、c2-6炔基的取代基取代，以及可进一步任选被1-2个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、c1-6烷基氨基、c1-6烷基羰基氨基、c1-6烷基磺酰基、氨基羰基、c1-6烷基氨基羰基、磺酰基、-n(c1-6烷基)2、-s-c1-6烷基的取代基取代；

20、y上的取代基选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、芳基、5-7元杂芳基、磺酰基时，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、c1-6烷基、3-6元环烷基的取代基取代；

21、y上的取代基选自c2-6烯基、c2-6炔基时，所述取代基任选被1-3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、c1-6烷基、3-6元环烷基、卤代c1-6烷基的取代基取代；

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【技术保护点】

1.通式(A’)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

12.根据权利要求3所述

13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，

14.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，其中，

15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，其中，

16.如下所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物：

17.一种药物组合物，其包含权利要求1～16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，和药学上可接受的载体。

18.如权利要求1～16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，或权利要求17所述的药物组合物在制备预防和/或治疗NLRP3炎症小体相关的疾病的药物中的用途。

19.如权利要求1～16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物，或权利要求17所述的药物组合物在制备预防和/或治疗炎性小体相关的疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病或自身炎症性疾病的药物中的用途。

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【技术特征摘要】

1.通式(a’)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其氘代物：