【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及咪唑并吡嗪衍生物的晶型及其制备方法和应用。
技术介绍
1、b细胞受体(b-cell receptor,bcr)是一种位于b淋巴细胞表面的跨膜受体，bcr信号转导对于正常b细胞的发育和获得性免疫至关重要。异常的bcr信号转导可引起b细胞活化的失调和/或病原性自身抗体的形成，导致多种b细胞恶性肿瘤、自身免疫疾病和炎症疾病。b细胞恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症；自身免疫疾病和炎症疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等。
2、布鲁顿酪氨酸激酶(bruton tyrosine kinase,btk)是非受体型酪氨酸激酶tec家族的一员，在bcr信号通路的活化过程中起着关键的作用，是早期b细胞形成以及成熟b细胞激活和存活的关键调节剂。btk在调节b细胞增殖和凋亡中发挥重要作用。因此，对btk的抑制可用于治疗b细胞淋巴瘤和白血病等肿瘤、免疫和炎症类疾病。
3、现有技术wo2020063012a1公开了一种咪唑并吡嗪衍生物，是一种btk抑制剂，化学名称为4-(8-氨基-3-(4-(2-吗啉乙酰胺基)双环[2.2.1]庚-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(以下称为式(i)化合物)，其结构式如下：
4、
5、该现有技术中公开了其制备方法，并未公开任何晶型信息。在药物的研究开发过程中，晶型的研
技术实现思路
1、为实现上述目的，本专利技术提供了下述技术方案：
2、本专利技术提供一种式(i)化合物的晶型i，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，在11.4±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°、20.7±0.2°处有特征峰；
3、
4、在一些实施例中，所述的晶型i，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，还在12.3±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、21.2±0.2°、24.9±0.2°中的至少一处有特征峰。
5、本专利技术还提供一种式(i)化合物的晶型i的制备方法，包括如下步骤：
6、在240℃～260℃温度下，将式(i)化合物溶于二苯醚中，降温，得到晶型i。
7、在一些实施例中，所述二苯醚的用量为式(i)化合物的1-35倍体积(例如5-35倍体积)。
8、本专利技术还提供一种式(i)化合物的晶型ii，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，在7.8±0.2°、10.6±0.2°、10.9±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、19.7±0.2°处有特征峰；
9、
10、在一些实施例中，所述的晶型ii，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，还在12.7±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、21.0±0.2°中的至少一处有特征峰。
11、在一些实施例中，所述的晶型ii，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，还在23.0±0.2°、23.6±0.2°、25.6±0.2°中的至少一处有特征峰。
12、本专利技术还提供一种式(i)所示化合物的晶型ii的制备方法，其包括如下步骤：
13、将式(i)化合物置于溶剂中，回流反应，得到式(i)化合物的晶型ii；所述溶剂选自苯类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和水中的一种或几种。
14、在一些实施例中，式(i)所示化合物的晶型ii的制备方法，其包括如下步骤：
15、将式(i)化合物置于醇类溶剂中，在45℃～回流温度范围下反应，得到式(i)化合物的晶型ii。
16、在一些实施例中，所述的晶型ii的制备方法中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种；所述苯类溶剂选自甲苯和/或二甲苯；所述醚类溶剂选自四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。
17、在一些实施例中，所述的晶型ii的制备方法中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇水溶液、乙醇水溶液、异丙醇水溶液中的一种或几种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。
18、在一些实施例中，所述的晶型ii的制备方法中，所述溶剂选自甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲醇水溶液、乙酸乙酯；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇。
19、在一些实施例中，所述甲醇水溶液、乙醇水溶液、异丙醇水溶液分别是指甲醇、乙醇、异丙醇分别与水混合的混合溶液。
20、在一些实施例中，所述甲醇水溶液、乙醇水溶液、异丙醇水溶液中的醇与水的体积比为大于1；优选地，醇与水的体积比为大于1小于100；优选地，醇与水的体积比为大于4小于100；优选地，醇与水的体积比为大于30小于100。
21、在一些实施例中，所述溶剂的用量为式(i)化合物的1-35倍体积(例如5-35倍体积)。
22、在一些实施例中，回流温度是指所用溶剂的沸点温度。
23、在一些实施例中，45℃～回流温度范围可以是45℃～120℃，或者是50℃～120℃，或者是45℃～70℃，或者是45℃～85℃。
24、在一些实施例中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。
25、在一些实施例中，所述醇类溶剂选自甲醇。
26、在一些实施例中，所述醇类溶剂的用量为式(i)化合物的1-30倍体积。
27、本专利技术还提供一种式(i)化合物的晶型iii，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，在5.9±0.2°、10.4±0.2°、11.8±0.2°、15.7±0.2°、18.8±0.2°处有特征峰；
28、
29、在一些实施例中，所述的晶型iii，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，还在17.5±0.2°、20.1±0.2°、21.4±0.2°中的至少一处有特征峰。
30、本专利技术还提供一种式(i)化合物的晶型iii的制备方法，包括如下步骤：
31、在室温下，将式(i)化合物置于乙酸乙酯中，打浆10～36小时，得到晶型iii。
32、本专利技术还提供一种药物组合物，包括任一项所述的晶型i、任一项所述的晶型ii或任一项所述的晶型iii，及药学上可接受的药用载体。
33、本专利技术还提供一种药物制剂，包括任一项所述的晶型i、任一项所述的晶型ii或任一项所述的晶型iii，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在11.4±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°、20.7±0.2°处有特征峰；
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在12.3±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、21.2±0.2°、24.9±0.2°中的至少一处有特征峰。
3.式(I)化合物的晶型II，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在7.8±0.2°、10.6±0.2°、10.9±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、19.7±0.2°处有特征峰；
4.根据权利要求3所述的晶型II，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在12.7±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、21.0±0.2°中的至少一处有特征峰。
5.根据权利要求4所述的晶型II，其特征在于，使用Cu-Kα
6.式(I)所示化合物的晶型II的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述的晶型II的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种；所述苯类溶剂选自甲苯和/或二甲苯；所述醚类溶剂选自四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。
8.根据权利要求6所述的晶型II的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇水溶液、乙醇水溶液、异丙醇水溶液中的一种或几种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。
9.式(I)化合物的晶型III，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在5.9±0.2°、10.4±0.2°、11.8±0.2°、15.7±0.2°、18.8±0.2°处有特征峰；
10.根据权利要求9所述的晶型III，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在17.5±0.2°、20.1±0.2°、21.4±0.2°中的至少一处有特征峰。
11.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的晶型I、权利要求3-5任一项所述的晶型II或权利要求9或10所述的晶型III，及药学上可接受的药用载体。
12.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1或2所述的晶型I、权利要求3-5任一项所述的晶型II或权利要求9或10所述的晶型III，及药学上可接受的药用载体。
13.权利要求1或2所述的晶型I、权利要求3-5任一项所述的晶型II、权利要求9或10所述的晶型III、权利要求11所述的药物组合物、权利要求12所述的药物制剂在制备预防和/或治疗B细胞恶性肿瘤、自身免疫疾病和炎症疾病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物的晶型i，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，在11.4±0.2°、13.6±0.2°、15.3±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°、20.7±0.2°处有特征峰；
2.根据权利要求1所述的晶型i，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，还在12.3±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、21.2±0.2°、24.9±0.2°中的至少一处有特征峰。
3.式(i)化合物的晶型ii，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，在7.8±0.2°、10.6±0.2°、10.9±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、19.7±0.2°处有特征峰；
4.根据权利要求3所述的晶型ii，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，还在12.7±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、21.0±0.2°中的至少一处有特征峰。
5.根据权利要求4所述的晶型ii，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，还在23.0±0.2°、23.6±0.2°、25.6±0.2°中的至少一处有特征峰。
6.式(i)所示化合物的晶型ii的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述的晶型ii的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种；所述苯类溶剂选自甲苯和/或二甲苯；所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴健鑫，
申请(专利权)人：药捷安康南京科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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