NLRP3炎症小体抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及NLRP3炎症小体抑制剂及其应用。具体涉及通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，各基团的定义如说明书中所定义。研究表明，通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，对NLRP3炎症小体具有较高的生物活性，对于治疗NLRP3相关疾病具有重要的临床开发价值。疾病具有重要的临床开发价值。疾病具有重要的临床开发价值。

【技术实现步骤摘要】
NLRP3炎症小体抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及NLRP3炎症小体抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD
‑
like receptor protein 3，NLRP3)属于核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NOD
‑
like receptors，NLRs)家族，也被称为“含热蛋白(pyrin)结构域蛋白3”。NLRP3包含热蛋白结构域(PYD)、核苷酸结合位点结构域(NBD)和富含亮氨酸的重复序列(LRR)三个模块。当接收到无菌性炎症危险信号的刺激时，NLRP3与衔接蛋白细胞凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和胱天蛋白酶原
‑
1(pro
‑
caspase 1)相互作用，形成NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体的激活导致白介素
‑
1β(IL
‑
1β)和白介素
‑
18(IL
‑
18)的释放。
[0003]NLRP3炎症小体的激活通常需要两个步骤。第一步涉及引发信号，在该信号中，Toll样受体识别病原相关分子模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)，进而将信号传至细胞内，介导NF
‑
κB信号通路的激活，进而上调包括非活性NLRP3和pro
‑
IL
‑
1β等NLRP3炎症小体相关组分的转录水平。第二步为激活信号，P2X7受体等在接收到ATP、尼日利亚菌素等信号刺激后，NLRP3单体寡聚化形成NLRP3寡聚体，然后招募ASC和pro
‑
caspase 1组装成NLRP3炎症小体复合物。这触发了pro
‑
caspase 1向caspase 1的转化，以及成熟IL
‑
1β和IL
‑
18的产生和分泌。
[0004]NLRP3炎症小体的激活与多种疾病相关。例如：自身炎症性发热综合征如冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、镰状细胞疾病、系统性红斑狼疮(SLE)、慢性肝病、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、I型和II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔兹海默症)、动脉粥样硬化和心血管风险(如高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成以及癌症(例如大肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓发育不良症候群(MDS)、骨髓纤维化)。大多数的治疗方法包括对症治疗、减慢疾病/障碍的进展以及将手术作为最后的治疗手段。
[0005]目前在研的NLRP3炎症小体抑制剂品种较少，开发出具有较高活性、成药性更好的NLRP3炎症小体抑制剂，成为临床所需。

技术实现思路

[0006]本专利技术研究了如下的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，研究发现，该化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体对NLRP3炎症小体具有较高的生物活性，对于治疗NLRP3相关疾病具有重要的临床开发价值。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供了下述技术方案：
[0008]本专利技术技术方案包括一种通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体：
[0009][0010]其中，
[0011]R1选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基；
[0012]R2选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基；
[0013]R1、R2分别任选被1
‑
3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基的取代基取代；
[0014]或
[0015]R1、R2与它们所连接的碳原子形成5
‑
12元环A；所述5
‑
12元环A任选被1
‑
4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1‑6烷基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基、C1‑6烷基磺酰基、
‑
N(C1‑6烷基)2的取代基取代；
[0016]R3选自
‑
(C1‑6亚烷基)0‑2‑
NR4R5、
‑
(C1‑6亚烷基)0‑2‑
NR4‑
COR5、
‑
(C1‑6亚烷基)0‑2‑
CO
‑
NR4‑
R5、
‑
(C1‑6亚烷基)0‑2‑
O
‑
R5；R4选自氢或C1‑6烷基；R5选自3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基；所述R5任选被1
‑
4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基、C2‑6烯基羰基、磺酰基、C1‑6烷基羰基、羧基的取代基取代；
[0017]Y选自芳基、5
‑
14元杂芳基、3
‑
14元杂环基、3
‑
12元环烷基，所述Y任选被1
‑
3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基磺酰基、氨基羰基、C1‑6烷基氨基羰基、磺酰基、C1‑6烷基硫基、C1‑6烷基亚磺酰基的取代基取代；
[0018]当R5被取代时，
[0019]R5上的取代基：C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基、磺酰基，任选被1
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体：其中，R1选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基；R2选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基；R1、R2分别任选被1
‑
3个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基的取代基取代；或R1、R2与它们所连接的碳原子形成5
‑
12元环A；所述5
‑
12元环A任选被1
‑
4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、羰基、C1‑6烷基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基、C1‑6烷基磺酰基、
‑
N(C1‑6烷基)2的取代基取代；R3选自
‑
(C1‑6亚烷基)0‑2‑
NR4R5、
‑
(C1‑6亚烷基)0‑2‑
NR4‑
COR5、
‑
(C1‑6亚烷基)0‑2‑
CO
‑
NR4‑
R5、
‑
(C1‑6亚烷基)0‑2‑
O
‑
R5；R4选自氢或C1‑6烷基；R5选自3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基；所述R5任选被1
‑
4个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基、C2‑6烯基羰基、磺酰基、C1‑6烷基羰基、羧基的取代基取代；Y选自芳基、5
‑
14元杂芳基、3
‑
14元杂环基、3
‑
12元环烷基，所述Y任选被1
‑
3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基磺酰基、氨基羰基、C1‑6烷基氨基羰基、磺酰基、C1‑6烷基硫基、C1‑6烷基亚磺酰基的取代基取代；当R5被取代时，R5上的取代基：C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基、磺酰基，任选被1
‑
3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1‑6烷基、3
‑
6元环烷基的取代基取代；当Y被取代时，Y上的取代基：C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基、磺酰基，任选被1
‑
3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1‑6烷基、3
‑
6元环烷基的取代基取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，具有通式(II)所示结构：
其中，环A选自5
‑
7元环烯基、5
‑
7元环烷基、5
‑
7元杂环基、苯基、5
‑
7元杂芳基；环A任选被1
‑
4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、芳基、5
‑
7元杂芳基、C1‑6烷基磺酰基、
‑
N(C1‑6烷基)2的取代基取代。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，其中，环A选自苯基、5
‑
7元杂芳基；环A任选被1
‑
4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、C1‑6烷基磺酰基、
‑
N(C1‑6烷基)2的取代基取代。4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，其中，环A选自环A任选被1
‑
4个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、
‑
NH
‑
C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、C1‑6烷基磺酰基、
‑
N(C1‑6烷基)2的取代基取代。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，其中，Y选自苯基、5
‑
7元杂芳基、3
‑
8元杂环基、3
‑
7元环烷基；Y任选被1
‑
3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基磺酰基、氨基羰基、C1‑6烷基氨基羰基、磺酰基的取代基取代；所述C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3
‑
7元杂环基、3
‑
7元环烷基、磺酰基任选被1
‑
3个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羰基、C1‑6烷基的取代基取代。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，其中，Y选自萘基、8
‑
14元稠杂芳基、6
‑
12元稠杂环基、6<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李琳，吴永谦，
申请(专利权)人：药捷安康南京科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：