一类取代杂芳酞嗪衍生物的药学用途及其制备方法技术

本公开涉及一种如式(I

【技术实现步骤摘要】
一类取代杂芳酞嗪衍生物的药学用途及其制备方法


[0001]本公开涉及医药领域，特别涉及包含化学式(I)表示的化合物或其药学上可以接受的盐的NLRP3抑制剂，其用途及制备方法。

技术介绍

[0002]炎症是机体对于刺激的防御反应，包括感染性炎症和无菌型炎症。炎症主要表现为红、肿、热、痛和功能障碍，这是由血管内皮细胞通透性增加、血浆中的免疫细胞渗出导致的。组织修复后炎症反应会快速结束，但是过度的细胞因子产生会导致炎症风暴，对机体造成损伤。炎症失调是许多人类疾病的重要发病机制。
[0003]天然免疫在炎症中发挥至关重要作用。巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞、内皮细胞、纤维原细胞等细胞都参与天然免疫反应。天然免疫通过模式识别受体识别病原相关分子模式(pathogen
‑
associated molecular patterns，PAMPs)和危险相关分子模式(danger
‑
associatedmolecular patterns，DAMPs)。目前已经有五类模式识别受体被鉴定出来，包括Toll样受体(Tol
‑
likereceptors，TLRs)、C型凝集素受体(C
‑
typelectin receptors，CLRs)，RIG样受体(retinoic acid
‑
inducible gene
‑
I
‑
like receptors，RLRs)，胞内DNA感受器(cytoplasmic DNA sensors)和NOD样受体(nucleotide
‑
binding andoligomerization domain
‑
like receptors，NLRs)，这些模式识别受体在免疫细胞和非免疫细胞上都有表达。模式识别受体识别相应的配体之后，启动活化多种天然免疫信号通路，产生一系列促进炎症的细胞因子以及一型干扰素。
[0004]NLRs是一类胞内的模式识别受体。NLRs广泛表达在各类免疫细胞以及上皮细胞中，能够通过识别进入胞内的PAMPs和细胞压力等DAMPs启动天然免疫应答。NLRs高度的进化保守性也证明了它们在维持机体免疫稳态中至关重要。NLRs通过促进细胞因子、趋化因子的产生和抗菌相关基因的表达来调控炎症反应，因此NLRs与感染、肿瘤、自身免疫病和炎症紊乱等人类疾病密切相关。
[0005]NLRs由C端的LRR结构域、中间的NOD结构域和N端的效应结构域组成。C端的LRR结构域负责识别和结合配体，中间的NOD结构域具有dNTPase(deoxynucleoside triphosphohydrolase)酶活性并且负责NLRs蛋白的寡聚，N端的效应结构域通过与其他蛋白相互作用发挥效应功能。目前已经发现四种N端效应结构域，分别是AD结构域(acidic transactivation domain)、BIR结构域(baculoviral inhibitory repeat
‑
like domain)、CARD结构域(caspase activation and recruitment domain)和PYD结构域(pyrin domain)。根据N端效应结构域的不同，NOD样受体可以被分为四个亚家族，分别是NLRA亚家族(Acidic domain containing)、NLRB亚家族(BIR domain containing)、NLRC亚家族(CARD domain containing)和NLRP亚家族(pyrin domain containing)。NLRP亚家族包括14个成员，即NLRP1
‑
14。
[0006]炎症小体是一类能够介导caspase
‑
1活化的多聚蛋白复合物。活化的caspase
‑
1会促进炎性细胞因子IL
‑
1β和IL
‑
18的加工和成熟，还会导致细胞焦亡的发生。细胞焦亡会导
致更多DAMPs的释放，进一步加强免疫反应。目前已经发现8种NLRs被激活后会形成炎症小体，分别为NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12、NLRC4和NAIP。
[0007]NLRP3炎症小体由模式识别受体NLRP3、接头蛋白ASC和效应蛋白pro
‑
caspase
‑
1组成。NLRP3由N端的PYD结构域、中间的NACHT结构域和C端的LRR结构域组成。NLRP3炎症小体活化导致有活性的caspase
‑
1的产生，进一步促进细胞焦亡。NLRP3炎症小体能够识别各种各样的刺激剂，包括原生动物(疟原虫、变形虫等)、病毒(腺病毒、流感病毒、仙台病毒等)、真菌(酿酒酵母、白色念珠菌等)、细菌(李斯特菌、大肠杆菌、金黄色葡萄糖菌等)。NLRP3还能识别许多内源性的DAMPs，包括尿酸结晶、ATP、胰岛淀粉样多肽、β淀粉样蛋白斑等。
[0008]另外，NLRP3炎症小体的异常激活是类风湿性关节炎、痛风性关节炎、动脉粥样硬化、心肌梗塞、帕金森综合征、阿尔兹海默症、感染性肺损伤、肺纤维化、败血症、溃疡性结肠炎、二型糖尿病、败血症、细菌性炎症、家族性地中海热、肾病综合征、心肌炎等多种人类重大疾病的重要促进因素。因此，NLRP3抑制剂在这些伴有炎症病理特征的疾病中均具有一定的治疗潜力。

技术实现思路

[0009]本公开的目的在于提供一种具有NLRP3抑制作用的取代杂芳酞嗪衍生物。
[0010]本公开的提供由以下化学式(I
‑
0)表示的化合物或其药学上可以接受的盐：
[0011][0012]其中：
[0013]n为0或1；
[0014]m选自1至5的整数；
[0015]p选自1或2；
[0016]X1、X2、X5分别独立地选自CH2、NH、CH、O、S或N；
[0017]X3、X4分别独立地选自CH2、CH或N；
[0018]R1选自氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤素、氧化膦基、羟基、氰基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1‑3烷基取代，其中，m个R1可以彼此相同或不同；
[0019]R3选自氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤素、氧化膦基、羧基、氰基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1‑3烷基取代，其中，p个R3可以彼此相同或不同；
[0020]A为单键或C1‑3亚烷基链，任选地，所述C1‑3亚烷基链中亚甲基上的一个或多个氢被C1‑3烷基取代；
[0021]M为
‑
NR
10
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.由以下化学式(I
‑
0)表示的化合物或其药学上可以接受的盐：其中：n为0或1；m选自1至5的整数；p选自1或2；X1、X2、X5分别独立地选自CH2、NH、CH、O、S或N；X3、X4分别独立地选自CH2、CH或N；R1选自氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤素、氧化膦基、羟基、氰基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1‑3烷基取代，其中，m个R1可以彼此相同或不同；R3选自氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤素、氧化膦基、羧基、氰基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、氧化膦基任选地被一个或多个卤素、C1‑3烷基取代，其中，p个R3可以彼此相同或不同；A为单键或C1‑3亚烷基链，任选地，所述C1‑3亚烷基链中亚甲基上的一个或多个氢被C1‑3烷基取代；M为
‑
NR
10
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
R4选自C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C5‑9芳基、3
‑
9元杂环烷基、5
‑
9元杂芳基、9
‑
12元部分不饱和杂环双环，所述C1‑6烷基、C3‑9环烷基、C5‑9芳基、3
‑
9元杂环烷基、5
‑
9元杂芳基、9
‑
12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1‑3烷基、C1‑6酰基、＝O、
‑
NR8R9取代；R8、R9、R
10
分别独立地选自氢、C1‑3烷基。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可以接受的盐，其中所述化合物具有式(I)所示的结构：其中：n为0或1；m选自1至5的整数；p选自1或2；
元杂芳基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O、S原子的9
‑
12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1‑3烷基、C1‑6酰基、卤代C1‑3烷基、＝O、
‑
NR8R9取代；优选地，R4选自C1‑6烷基、C5‑8环烷基、苯基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O、S原子的5
‑
7元杂环烷基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O、S原子的5
‑
7元杂芳基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O、S原子的9
‑
12元部分不饱和杂环双环，所述C1‑6烷基、C5‑8环烷基、苯基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O、S原子的5
‑
7元杂环烷基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O、S原子的5
‑
7元杂芳基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O、S原子的9
‑
12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1‑3烷基、C1‑6酰基、
‑
NR8R9取代；优选地，R4选自C1‑6烷基、C5‑8环烷基、苯基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O原子的5
‑
7元杂环烷基、含有1个N原子的5
‑
7元杂芳基、含有1个N原子的9
‑
12元部分不饱和杂环双环，所述C1‑6烷基、C5‑8环烷基、苯基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O原子的5
‑
7元杂环烷基、含有1个N原子的5
‑
7元杂芳基、含有1个N原子的9
‑
12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1‑3烷基、C1‑6酰基、卤代C1‑3烷基、＝O、
‑
NR8R9取代；优选地，R4选自C1‑6烷基、C5‑8环烷基、苯基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O原子的5
‑
7元杂环烷基、含有1个N原子的5
‑
7元杂芳基、含有1个N原子的9
‑
12元部分不饱和杂环双环，所述C1‑6烷基、C5‑8环烷基、苯基、含有1
‑
2个分别独立地选自N、O原子的5
‑
7元杂环烷基、含有1个N原子的5
‑
7元杂芳基、含有1个N原子的9
‑
12元部分不饱和杂环双环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1‑3烷基、C1‑6酰基、
‑
NR8R9取代；优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、C1‑3烷基、C1‑6酰基、卤代C1‑3烷基、＝O、
‑
NR8R9取代；优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吗啉基、所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、C1‑3烷基、C1‑6酰基、
‑
NR8R9取代；优选地，R4选自正丁基、环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、所述环己基、苯基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基任选地被一个至二个氟、羟基、甲基、乙基、乙酰基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄奇，万松林，刘国亮，熊义逢，吴孝全，
申请(专利权)人：成都奥睿药业有限公司，
类型：发明
国别省市：