5-取代吲哚3-酰胺衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及5

【技术实现步骤摘要】
5
‑
取代吲哚3
‑
酰胺衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及5
‑
取代吲哚3
‑
酰胺衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]细胞程序性坏死(necroptosis/programmed necrosis)是近年来发现的一种不同于凋亡的、新的caspase非依赖性的细胞程序性死亡方式。它受死亡信号调控，呈现坏死样结构特点。与凋亡相比，细胞程序性坏死不形成凋亡小体，染色质不凝聚；与坏死相比，细胞程序性坏死是受多种基因调控的受控细胞死亡方式。体外培养体系中加入caspase抑制剂Z
‑
VAD
‑
FMK后，采用TNF可诱导细胞发生程序性坏死，细胞呈现坏死的形态特征为细胞肿胀、破裂、释放细胞内容物，继而引起炎症和免疫应答。除TNF外，TLR3和TLR4的配体，某些细菌、病毒感染等均可引起细胞发生细胞程序性坏死。
[0003]受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)是一种具有特异性丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋白，具有类似于其他蛋白激酶的N
‑
末端激酶结构域，但具有不同的结合结构域。研究表明，RIPK1是细胞程序性坏死的关键调控因子，它通过RIPK1/RIPK3/MLKL信号转导轴调控细胞程序性坏死。多种死亡受体，例如TNFR、FAS、TRAILR和Toll样受体等，可在受到炎症因子刺激或外源性感染的条件下触发细胞程序性坏死上游信号。在cIAPs和caspase活性受限的情况下，RIPK1与RIPK3形成坏死小体(necrosome)。RIPK3会进一步招募MLKL，被磷酸化的MLKL会自我寡聚化然后迁移到细胞膜，对细胞膜进行“打孔”，导致细胞内容物外泄和电离平衡破坏，最终导致细胞坏死的发生。
[0004]细胞程序性坏死与炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和肿瘤等相关疾病的发生发展密切相关。例如，研究表明，细胞程序性坏死是导致全身性炎症反应综合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS)的重要原因。SIRS是由于感染或非感染因素作用于机体，引起机体失控而自我破坏的全身炎症反应。危重病人常因机体代偿性抗炎反应能力降低及代谢功能紊乱，易引发SIRS。而TNFα诱导的SIRS疾病模型在长期的研究中被证明与RIPK1依赖的necroptosis高度相关。炎症性肠病(Inflammatory bowel diseases,IBD)是指由于环境、遗传、感染、免疫等原因引起的异常免疫介导的肠道炎症，是一种慢性、非特异性肠炎性疾病。其发病机理尚不清楚，但肠道上皮细胞过度凋亡、肠黏膜屏障受损、肠上皮细胞通透性提高被认为是IBD发生的原因之一，有研究表明细胞程序性坏死在IBD的发病机制中起重要作用。此外，细胞程序性坏死在类风湿性关节炎(RA)、银屑病和多发性硬化症(MS)等多种自身免疫性疾病的发病机制中也起着重要作用。活化的小神经胶质细胞在阿尔兹海默症(AD)发生过程中起关键作用，而RIPK1在小神经胶质细胞中高表达，RIPK1抑制剂则能够在体外有效保护Aβ诱导的神经元细胞程序性坏死。除了阿尔兹海默症外，程序性坏死也参与肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、额颞痴呆(FTD)和帕金森(PD)等众多神经退行性疾病的发生发展。Strilic等人于2016年首次揭示了肿瘤细胞可以诱导血管内皮细胞发生程序性坏死，继而肿瘤细胞穿过血管壁、并通过血液循环实现远端转移，这
是导致肿瘤转移的重要原因，实验表明RIPK1抑制剂能有效的抑制肿瘤转移。此外，有研究表明RIPK1激酶可以促进胰腺癌肿瘤微环境中的耐受性巨噬细胞分化，RIPK1抑制则可以使胰腺癌肿瘤微环境中的免疫原性巨噬细胞分化，从而导致适应性免疫激活和肿瘤保护。
[0005]综上所述，RIPK1是炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和肿瘤等细胞程序性坏死相关疾病的重要治疗靶标，RIPK1抑制剂有望成为这些疾病的潜在治疗药物。

技术实现思路

[0006]针对需要开发新的抗细胞程序性坏死相关疾病药物的问题，本专利技术提供5
‑
取代吲哚3
‑
酰胺衍生物及其制备方法和用途，本专利技术化合物能够在体内发挥抑制RIPK1激酶的作用，药代动力学结果显示该系列化合物具有良好药代动力学性质。本专利技术为靶向RIPK1治疗炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和肿瘤等相关疾病提供了一种新的策略和手段。
[0007]式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中，
[0010]X1、X3独立选自
‑
CR6‑
、N；
[0011]X2选自
‑
NR1‑
、
‑
CH＝CH
‑
；
[0012]其中，R1选自氢、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C1‑
C
10
醚基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、取代或未取代的3
‑
20元杂芳基；其中，所述取代基是氘、C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；
[0013]R
2B
选自
[0014]其中，R2选自被一个或两个R
21
取代或未取代的C0‑
C6亚烷基；其中，R
21
选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；其中，所述取代基为氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；
[0015]B环选自被一个、两个或三个R
22
取代或未取代的C4‑
C
10
芳基，被一个、两个或三个R
22
取代或未取代的4
‑
10元杂芳基或者被一个、两个或三个R
22
取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基；其中，R
22
分别独立选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的4
‑
10元杂环烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；或者，两个R
22
相连形成取代或未取代的4
‑
10元杂环烷基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；
[0016]R3选自氢、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基；其中，所述取代基为氰基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：其中，X1、X3独立选自
‑
CR6‑
、N；X2选自
‑
NR1‑
、
‑
CH＝CH
‑
；其中，R1选自氢、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C1‑
C
10
醚基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、取代或未取代的3
‑
20元杂芳基；其中，所述取代基是氘、C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R
2B
选自其中，R2选自被一个或两个R
21
取代或未取代的C0‑
C6亚烷基；其中，R
21
选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；其中，所述取代基为氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；B环选自被一个、两个或三个R
22
取代或未取代的C4‑
C
10
芳基，被一个、两个或三个R
22
取代或未取代的4
‑
10元杂芳基或者被一个、两个或三个R
22
取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基；其中，R
22
分别独立选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的4
‑
10元杂环烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；或者，两个R
22
相连形成取代或未取代的4
‑
10元杂环烷基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R3选自氢、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基；其中，所述取代基为氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；或者R
2B
与R3相连形成取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、C4‑
C
10
芳基、一个或两个R
31
取代的C4‑
C
10
芳基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；其中，所述R
31
选自C1‑
C
10
烷基或卤素；R4、R5和R6分别独立选自氢、C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；A环选自被一个或两个R
A
取代或未取代的C4‑
C
10
芳基、一个或两个R
A
取代或未取代的4
‑
10元杂芳基；其中，R
A
选自取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C4‑
C
10
芳基、取代或未取代的4
‑
10元杂芳基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、；其中，所述取代基为
‑
R
A2
‑
R
A3
、R
A4
、C1‑
C
10
烷基、卤素取代的C1‑
C
10
烷
基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；其中，R
A4
选自被
‑
R
A2
‑
R
A3
取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基；R
A1
选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C1‑
C
10
烯基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C2‑
C6醚基、取代或未取代的C2‑
C6胺基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、羟基取代的C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
酯基、3
‑
10元杂环烷基、氨基、胺基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R
A2
选自取代或未取代的C0‑
C6亚烷基、羰基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R
A3
选自取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基。2.按照权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I的化合物如式Ⅱ所示：其中，R1选自氢、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、取代或未取代的3
‑
20元杂芳基；其中，所述取代基是C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R2选自被一个R
21
取代或未取代的C0‑
C6亚烷基；其中，R
21
选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；其中，所述取代基为氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；B环选自被一个、两个或三个R
22
取代或未取代的C4‑
C
10
芳基或者被一个、两个或三个R
22
取代或未取代的4
‑
10元杂芳基；其中，R
22
分别独立选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的4
‑
10元杂环烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；或者，两个R
22
相连形成取代或未取代的4
‑
10元杂环烷基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R3选自氢、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基；其中，所述取代基为氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；或者R2与R3相连形成取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；X1、X3独立选自CH、N；A环选自被一个或两个R
A
取代或未取代的C4‑
C
10
芳基、一个或两个R
A
取代或未取代的4
‑
10元杂芳基；其中，R
A
选自氨基、选自氨基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C4‑
C
10
芳基、取代或未取代的4
‑
10元杂芳基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、；其中，所述取代基为
‑
R
A2
‑
R
A3
、R
A4
、C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；其中，R
A4
选自被
‑
R
A2
‑
R
A3
取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基；R
A1
选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C1‑
C
10
烯基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C2‑
C6醚基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、3
‑
10元杂环烷基、氨基、胺基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R
A2
选自取代或未取代的C0‑
C6亚烷基、羰基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R
A3
选自取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基。3.按照权利要求1或2所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I的化合物如式Ⅲ或式Ⅳ所示：其中，R1选自氢、C1‑
C4烷基；R
23
选自氢、甲基；B环选自被一个、两个R
22
取代或未取代的苯基；其中，R
22
分别独立选自F、Cl、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。4.按照权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I的化合物如式
Ⅴ
所示：其中，X1、X3独立选自
‑
CR6‑
、N；X2选自
‑
NR1‑
、
‑
CH＝CH
‑
；
所述R1选自氢、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、取代或未取代的3
‑
20元杂芳基；其中，所述取代基是C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；L3选自取代或未取代的C1‑
C4亚烷基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R
33
选自氢、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R4、R5和R6分别独立选自氢、C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；A环选自被一个或两个R
A
取代或未取代的C4‑
C
10
芳基、一个或两个R
A
取代或未取代的4
‑
10元杂芳基；其中，R
A
选自氨基、选自氨基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C4‑
C
10
芳基、取代或未取代的4
‑
10元杂芳基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、；其中，所述取代基为
‑
R
A2
‑
R
A3
、R
A4
、C1‑
C
10
烷基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；其中，R
A4
选自被
‑
R
A2
‑
R
A3
取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基；R
A1
选自取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C1‑
C
10
烯基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3
‑
10元杂环烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C2‑
C6醚基；其中，所述取代基为C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
酯基、3
‑
10元杂环烷基、氨基、胺基、氰基、羟基、羧基、卤素或硝基；R
A2
选自取代或未取代的C0‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜勇，李琳丽，
申请(专利权)人：成都奥睿药业有限公司，
类型：发明
国别省市：