三取代吡啶衍生物的制备及作为芳香烃受体调节物的应用制造技术

本公开涉及一种如式(I)所示的具有AhR激活作用的化合物、其用途及制备方法，该化合物具有明显的AhR激动活性。具有明显的AhR激动活性。具有明显的AhR激动活性。

【技术实现步骤摘要】
三取代吡啶衍生物的制备及作为芳香烃受体调节物的应用


[0001]本公开涉及医药领域，特别涉及一种具有AhR激活作用的三取代吡啶衍生物，其用途及制备方法。

技术介绍

[0002]芳香烃受体(arylhydrocarbon receptor，AhR)是一种靠配体激活的转录因子，为碱性螺旋
‑
环
‑
螺旋转录因子(basichelix
‑
loop
‑
helix/Per
‑
ARNT
‑
Sim，bHLH
‑
PAS)家族的成员之一。AhR广泛存在于生物体内，哺乳动物、两栖动物、爬行动物和鸟类的体内都含有AhR蛋白。AhR在人体内多种细胞中表达，不仅对机体血管发育、神经功能调节发挥着重要作用，还对自身免疫紊乱、肿瘤等多种疾病发生过程中具有重要的调节作用，已成为药物研发重点关注的靶点。
[0003]AhR蛋白的功能结构域由3部分组成：bHLH结构域、PAS结构域和1个富含谷氨酸的结构域。bHLH结构域位于AhR蛋白的N
‑
末端，辅助AhR结合到靶基因的启动子区域和蛋白质二聚化；PAS结构域通过与AhR核转运蛋白(AhR nuclear translocator，ARNT)连接并与配体结合来辅助蛋白二聚化，形成蛋白复合物；C
‑
末端区域是一个富含谷氨酸的结构域，发挥募集和转录激活的作用。在未激活的形式下，AhR通常在细胞质中与热休克蛋白90(Hsp90)、p23、X相关蛋白2(XAP2)和AhR相关蛋白9(ARA9)形成多蛋白复合体。经典信号通路表现为，当AhR与配体结合并被激活，其发生构象的改变，暴露出核定位信号序列，受体
‑
配体复合物易位至细胞核，在核内和ARNT形成异二聚体，AhR/ARNT复合物结合靶基因启动子的异源生物响应元件(其核心序列：5
’‑
TNGCGTG
‑3’
)，启动靶基因表达。靶基因包括细胞色素P450酶(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)、谷胱甘肽巯基转移酶、鸟苷二磷酸葡糖醛酸糖基转移酶、NAD(P)H依赖的醌氧化还原酶
‑
1、醛脱氢酶3A1和抗乳腺癌蛋白基因等。从而参与许多重要的生理过程，如细胞周期和增殖的调控、免疫应答、昼夜节律、肿瘤诱发、脂类代谢有关基因的表达等。
[0004]AhR通过与不同结构性质的外源性或内源性配体结合，还表现出不同的生物学效应。其外源性配体主要由多环芳香烃(PAHs)、多氯联苯(PCBs)、天然化合物和小分子类等组成；内源性配体包括色氨酸代谢产物、血红素代谢产物、花生四烯酸代谢产物等。一方面，AhR可被配体激活，导致下游CYP1A1等基因表达水平提高及靶基因表达产物Ⅰ相或II相外源物质代谢酶增多，促进机体对外源性毒物的代谢，从而保护机体不受外源物质影响，例如AhR受体激动剂MCDF(6
‑
甲基1,3,8
‑
三氯二苯呋喃)，能诱导靶基因CYP1A1的表达，增强其代谢，从而抑制雌激素受体阴性的乳腺癌肿瘤细胞的增殖。另一方面调节AhR与其他肿瘤相关信号通路，如AhR
‑
ER、AhR
‑
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)，在肿瘤发生中起作用。例如，DIM(3,3'
‑
吲哚甲烷)能通过AhR依赖途径强烈地抑制ER
‑
α的表达及雌激素信号通路，减少人类乳腺癌的发病风险。
[0005]近年来，AhR在免疫领域备受关注，特别是在炎症发生的过程中AhR可促进具有抗炎作用的Treg细胞的产生。AhR激动剂可通过激活AhR诱导Th0细胞向Treg细胞分化，减轻实
验性自身免疫性脑脊髓炎。AhR激动剂TCDD给药可通过增强Treg细胞的增殖，而抑制了小鼠模型中自身免疫疾病的进展，或提高移植物存活率。AhR激动剂本维莫德已经在动物和临床应用中表现出明确的治疗银屑病和特异性皮炎的作用。在动物实验中，本维莫德和拉喹莫德等AhR激动剂还能够通过增强调节treg细胞的免疫功能，具有治疗关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎的作用。最新研究表明，色氨酸代谢物可以通过激活AhR通路减轻神经炎症对帕金森等神经退行性疾病有治疗作用。AhR激动剂
‑
Z425228478可以通过激活AhR可以细菌性角膜炎的炎症反应。
[0006]总之，AhR激动剂对银屑病、关节炎、特应性皮炎、帕金森、多发性硬化症、炎症性肠炎、哮喘、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病、细菌性角膜炎、肿瘤等多种疾病的治疗和预防具有潜在的应用价值。

技术实现思路

[0007]本公开的目的在于提供一种新型的化合物的合成及其在AhR(芳香烷烃受体)激动剂药物中的应用，所述化合物作为AhR激动剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点。
[0008]本专利技术的一方面，提供一种式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，
[0009][0010]其中：
[0011]m选自0、1、2或3；n选自0、1、2或3；
[0012]A环选自5
‑
7元芳基、5
‑
7元的单环杂芳基、9
‑
12元的双环杂芳基、5
‑
7元的杂环烷基、9
‑
12元的部分不饱和双环杂环基；
[0013]m个R2彼此相同或不相同，其中，R2选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6酰基、
‑
S(O)2R6、5
‑
7元杂环烷基，所述C1‑6酰基、5
‑
7元杂环烷基任选地被一个或多个C1‑3烷基、
‑
NR4R5所取代，所述C1‑6烷基任选地被一个或多个卤素、
‑
C(＝O)NR4R5取代；
[0014]R1选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烯基、C3‑6环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烯基、C3‑6环烷基任选地被一个或多个卤素所取代；
[0015]L为
‑
C(O)
‑
、
[0016]B环选自5
‑
7元芳基、5
‑
7元单环杂芳基、9
‑
12元双环杂芳基、9
‑
12元部分不饱和双环杂环基、8
‑
12元饱和螺环杂环基；
[0017]n个R3彼此相同或不相同，其中，R3选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3酰基、卤素、氰基、含有1
‑
2个分别独立选自N、O、S原子的5
‑
7元杂环烷基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑3酰基任选地被一个或多个卤素、氰基所取代。
[0018]R4、R5、R6各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中：m选自0、1、2或3；n选自0、1、2或3；A环选自5
‑
7元芳基、5
‑
7元的单环杂芳基、9
‑
12元的双环杂芳基、5
‑
7元的杂环烷基、9
‑
12元的部分不饱和双环杂环基；m个R2彼此相同或不相同，其中，R2选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6酰基、
‑
S(O)2R6、5
‑
7元杂环烷基，所述C1‑6酰基、5
‑
7元杂环烷基任选地被一个或多个C1‑3烷基、
‑
NR4R5所取代，所述C1‑6烷基任选地被一个或多个卤素、
‑
C(＝O)NR4R5取代；R1选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烯基、C3‑6环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烯基、C3‑6环烷基任选地被一个或多个卤素所取代；L为
‑
C(O)
‑
、B环选自5
‑
7元芳基、5
‑
7元单环杂芳基、9
‑
12元双环杂芳基、9
‑
12元部分不饱和双环杂环基、8
‑
12元饱和螺环杂环基；R4、R5、R6各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，A环选自5
‑
7元芳基、含有1
‑
2个分别独立选自N、O、S原子的5
‑
7元的单环杂芳基、含有1
‑
2个分别独立选自N、O、S原子的9
‑
12元的双环杂芳基、含有1
‑
2个分别独立选自N、O、S原子的5
‑
7元的杂环烷基、含有1
‑
3个分别独立选自N、O、S原子的9
‑
12元部分不饱和双环杂环基；优选地，A环选自5
‑
7元芳基、含有1
‑
2个分别独立选自N或O原子的5
‑
7元的单环杂芳基、含有1
‑
2个分别独立选自N或O的9
‑
12元的双环杂芳基、含有1
‑
2个N原子的5
‑
7元的杂环烷基、含有1
‑
3个分别独立选自N或O原子的9
‑
12元部分不饱和双环杂环基；优选地，A环选自苯基、嘧啶基、吡唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噁唑基、吗啉基、吡啶基、三唑基、吡咯并吡啶基、异吲哚啉基、吡啶酮基、异吲哚啉酮基；优选地，A环选自苯基、嘧啶基、吡唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噁唑基、吗啉基、吡啶基、三唑基、吡咯并吡啶基、吡啶酮基、异吲哚啉酮基；优选地，A环选自
优选地，选自选自优选地，选自3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6酰基、
‑
S(O)2R6、含有1
‑
2个分别独立选自N、O原子的5
‑
7元杂环烷基，所述C1‑6酰基、含有1
‑
2个分别独立选自N、O原子的5
‑
7元杂环烷基任选地被一个或多个C1‑3烷基、
‑
NR4R5所取代，所述C1‑6烷基任选地被一个或多个卤素、
‑
C(＝O)NR4R5取代；优选地，R2选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷氧基、C1‑6酰基、5
‑
7元杂环烷基，所述C1‑6酰基、5
‑
7元杂环烷基任选地被一个或多个C1‑3烷基、
‑
NR4R5所取代；优选地，R2选自C1‑3烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3酰基、含有1
‑
2个N原子的5
‑
7元杂环烷基，所述C1‑3酰基、含有1
‑
2个N原子的5
‑
7元杂环烷基任选地被一个或多个C1‑3烷基、
‑
NR4R5所取代；
优选地，R2选自C1‑3烷基、C3‑6环烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3酰基、含有1
‑
2个N原子的5
‑
7元杂环烷基，所述C1‑3羰基、含有1
‑
2个N原子的5
‑
7元杂环烷基任选地被一个或多个甲基、
‑
N(CH3)2所取代；优选地，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙烷基、甲氧基、甲酰基、乙酰基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基，所述甲酰基、乙酰基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基任选地被一个或多个甲基、
‑
N(CH3)2所取代；优选地，R4、R5各自独立地选自氢、C1‑6烷基，更优选氢和甲基；优选地，R6各自独立地选自C1‑6烷基和C3‑6环烷基，更优选甲基、丙基和环丙基；优选地，R2选自甲基、乙基、二氟甲基、异丙基、环丁烷基、环丙烷基、甲氧基、甲酰基、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：黄奇，殷利科，聂运凤，李应飞，王长立，吴孝全，谢佳雨，
申请(专利权)人：成都奥睿药业有限公司，
类型：发明
国别省市：