一种比拉斯汀中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种比拉斯汀中间体的制备方法；即提供一种新的4

【技术实现步骤摘要】
一种比拉斯汀中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种比拉斯汀中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]比拉斯汀(bilastine)，化学名为4
‑
[2
‑
[4
‑
[1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑
1H
‑2‑
苯并咪唑基]‑1‑
哌啶基]‑
乙基]‑
α,α
‑
二甲基苯乙酸，CAS号202189
‑
78
‑
4，是西班牙FAES制药公司开发的一种口服第2代非镇静组胺H1受体拮抗药，2012年8月被欧盟批准用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹。本品选择性作用于外周组胺受体，对其他组胺受体无影响，无心脏毒性，口服给药吸收迅速，具有良好的耐受性、安全性和较高的生物利用度。
[0003]其化学结构式为：
[0004][0005]目前比拉斯汀的合成方法主要有以下几种：
[0006]1.专利EP0818454、EP0580541、US5877187、CN1176964A、CN109694367A、CN1105716C、ES2151442、ES2151442A1、CN104402773A及CN103351380A以4
‑
溴苯乙酸甲酯或其下游中间体为原料，经甲基化、水解、羧基保护和格氏反应得到4
‑
[2
‑
甲基
‑2‑
(4,5
‑
二氢
‑
4,4
‑
二甲基噁唑
‑2‑
基)乙基]苯乙醇，羟基经离去基团(如Cl、Br、I、磺酸酯等)取代后，先后经2
‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1H
‑
苯并咪唑、2
‑
氯乙基乙醚取代，最后水解得到目标产品。反应路线如下：
[0007][0008]但该路线存在以下问题：
①
反应中用到丁基锂或格式试剂，对基团兼容性较差，需要无水无氧，条件要求苛刻；
②
同时环氧乙烷是危险品，，所用甲基化试剂碘甲烷沸点低、毒性均较大，操作安全性较低；
②
并且需要用到较特殊的噁唑环来保护羧基，反应条件苛刻；
④
整体路线较长，收率低，不适合工业化生产。
[0009]为改变噁唑环保护时操作繁琐的问题，酯类保护策略被广泛应用，如下：
[0010]2.中国专利CN104326909A及文献比拉斯汀重要中间体的合成,《中国医药工业杂志》,2015,46(7):677
‑
679以α,α
‑
二甲基苯乙酸酯为起始物料，先经傅
‑
克酰基化和还原反应制得α,α
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
溴乙基)苯乙酸甲酯，依次与2
‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1H
‑
苯并咪唑和2
‑
氯乙基乙醚发生亲核取代反应后，水解得比拉斯汀。反应路线如下：
[0011][0012]另外，以上路线中均以2
‑
(4
‑
哌啶基)苯并咪唑为原料，分子结构中含有两个易于被取代的氢，对选择性要求较高，反应条件苛刻，且容易产生副产物。
[0013]3.中国专利CN102675101A以α,α
‑
二甲基苯乙酸酯为原料，经傅
‑
克酰基化和还原反应制得α,α
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
卤乙基)苯乙酸酯，再与1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑2‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1H
‑
苯并咪唑经取代、水解等反应制得目标产品。反应路线如下：
[0014][0015]但该法采用Wolff
‑
Kishner
‑
黄鸣龙法还原羰基，其反应条件需高温、毒性较大；且1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑2‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1H
‑
苯并咪唑的合成需要经过上保护基、取代、脱保护基等反应，步骤繁琐、不适合工业化生产。
[0016]4.文献Synth.Commun.,2011,41(9):1394
‑
1402、J.Org.Chem.,1988,53(6):1170
‑
1176及比拉斯汀关键中间体的合成,《河北化工》,2013,36(3):14
‑
15以α,α
‑
二甲基
‑4‑
溴苯乙酸甲酯为原料，通过Stille偶联反应，再经水合、上保护基、烷基化、脱保护基和酯水解等反应制得比拉斯汀。但该方法使用了对环境不友好的有机锡、硼烷二甲硫醚络合物，后处理成本高。反应路线如下：
[0017][0018]5.专利WO2009102155(CN101952273A)以4
‑
溴苯乙醇为原料经钯催化偶联、磺酰化，再与1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑2‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1H
‑
苯并咪唑经取代、水解等反应制得目标产品。但是该方法中，关键中间体2
‑
(4
‑
羟乙基苯基)
‑2‑
甲基丙酸乙酯的合成是以对溴苯乙醇与1
‑
甲氧基
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯为原料，在催化剂双(二亚芐基丙酮)钯，三叔丁基磷和氟化锌存在下反应制得。反应路线如下：
[0019][0020]该反应主要有三个缺点：
①
原料1
‑
甲氧基
‑1‑
(三甲基甲硅氧基)
‑2‑
甲基
‑1‑
丙烯及催化剂双(二亚芐基丙酮)钯和三叔丁基磷等价格都极其昂贵，不易购得，且不易保存；
②
该反应需要极为严格的无水无氧条件，操作复杂，且所得产物很难纯化；
③
反应完成后剩余的钯和磷都会对环境造成严重污染。
[0021]6.中国专利CN110903278A以哌啶
‑4‑
羧酸为起始物料，经α,α
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
溴乙基)苯乙酸甲酯取代后，与邻苯二胺环化制得α,α
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下操作：室温，惰性气体保护下，将碘、锌粉加入干燥的反应溶剂中，室温搅拌至碘红色消失后，加入SM
‑
1，继续控温T1反应，经检测反应完毕后，控温T2加入SM
‑
2和催化剂，继续控温T2反应，检测SM
‑
2反应完毕后，经后处理制得目标产品；反应路线如下：其中R＝甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Ni(PPh3)2Cl2中的一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的SM
‑
1与碘、锌、SM
‑
2、催化剂的投料摩尔比为1：0.02～0.1：1.2～1.8：0.8～1.0：0.5％～5...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍广龙，张乃华，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：