杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了能够靶向SHP2的杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物，该杂环硫醚类化合物；本发明专利技术提供了一系列具有高SHP2选择活性的杂环硫醚类的SHP2变构抑制剂，结构新颖，有望解决目前SHP2尚无上市抑制剂药物的现状。望解决目前SHP2尚无上市抑制剂药物的现状。望解决目前SHP2尚无上市抑制剂药物的现状。

【技术实现步骤摘要】
杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物


[0001]本专利技术涉及化合物及其用途和药物组合物，尤其涉及杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物。

技术介绍

[0002]蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)可以通过催化底物的去磷酸化作用，参与多种细胞活动，包括增殖、分化、代谢和免疫相关反应等，而机体蛋白异常的酪氨酸磷酸化活动已被证明与多种人类疾病的发生发展相关，包括癌症、自身免疫功能障碍等，目前酪氨酸磷酸化活性提高，已成为许多癌症的标志。
[0003]SHP2是由PTPN11编码的包含Src同源2域的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，由593个氨基酸残基组成。SHP2位于细胞质中，通过被各种酪氨酸激酶募集诱导，参与多种细胞内致癌相关的信号通路，如PI3K/AKT，RAS/Raf/MARK及PD
‑
1/PD
‑
L1等。SHP2是治疗癌症的重要靶标之一。SHP2的PTPN11编码的功能获得性突变见于多种散发性实体瘤中，此外SHP2的过度激活也在癌症的发展中起重要作用，几乎所有的RTK抑制剂都通过SHP2来启动RAS通路，通过阻断或抑制SHP2通路的激活，可以明显改善肿瘤治疗的效果，因而SHP2抑制剂有潜力成为广谱的抗肿瘤药物。
[0004]目前SHP2抑制剂的开发主要分为两类，一类是基于PTP域催化位点的Ⅰ型SHP2抑制剂，此类抑制剂因催化位点的序列高度保守，选择性一般，并因为该类抑制剂带有强吸电子基团，透膜性较差，口服生物利用度不高。第二类则是SHP2变构抑制剂，由诺华公司在2016年首次报导(Nature,2016,535,148
‑
152.)，该类变构抑制剂结合于SHP2蛋白C
‑
SH2、N
‑
SH2和PTP域形成的空腔口袋处，阻碍了酪氨酸磷酸化底物进入催化位点，抑制了SHP2蛋白活性。
[0005]尽管SHP2小分子抑制剂的研究取得了重要的突破，但相关的SHP2抑制剂的开发仍然位于早期临床研究阶段，目前尚未有靶向SHP2的抑制剂成功上市。针对PTPs家族催化域的高度同源性导致的抑制剂选择性低，生物利用度差的缺陷，现在迫切需要进一步开发具有高SHP2选择性和成药性的新型SHP2变构抑制剂。

技术实现思路

[0006]专利技术目的：本专利技术的目的是提供一系列具有高SHP2选择活性的杂环硫醚类化合物；本专利技术的另一目的是提供上述杂环硫醚类化合物的应用；本专利技术的另一目的是提供含有上述杂环醚类化合物的药物组合物。
[0007]技术方案：本专利技术的具有如下式Ⅰ所示的杂环硫醚类化合物：
[0008][0009]其中：
[0010]R1选自氢、氘、卤素、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1‑
10
烷基、羧基、羰基、氧原子；所述取代的氨基的取代基选自下列基团的一个或多个：卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1‑
10
烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基；所述取代的C1‑
10
烷基的取代基选自下列基团的一个或多个：氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1‑6烷氧基；
[0011]R2选自取代或未取代的氨基、羰基、氧原子；所述取代的氨基的取代基选自下列基团的一个或多个：C1‑
10
烷基、酰胺基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基；
[0012]R3、R4、R5和R6各自相同或不同，独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的氨基、羟基、取代的C1‑6烷氧基、取代或未取代的C1‑
10
烷基；所述取代的氨基、取代的C1‑
10
烷基的取代基、取代的C1‑6烷氧基独立地选自下列基团的一个或多个：卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1‑
10
烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基；
[0013]m和n独立地选自0，1，2和3；
[0014]p，q，s和t独立地选自0，1，2，3；
[0015]X1，X2和X3独立地选自碳原子或氮原子；
[0016]Y1，Y2，Z1和Z2独立地选自碳原子、氧原子或氮原子；
[0017]Z3和Z4独立地选自碳原子、氧原子、氮原子或氢原子；
[0018]环A选自苯环、3
‑
6元杂环、苯环并3
‑
6元杂环6元杂环并3
‑
6元杂环；
[0019]环B选自氢、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基；所述C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基可被下列基团的一个或多个取代：卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、硝基、取代或未取代C1‑
10
烷基、取代或未取代的C1‑6烷氧基、取代或未取代的氨基；所述取代的C1‑
10
烷基、取代的C1‑6烷氧基、取代的氨基独立地选自下列基团的一个或多个：卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1‑6烷氧基、C1‑
10
烷基；
[0020]环C是氢或包含Z3和Z4的C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基；所述C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基可被下列基团的一个或多个取代：卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、硝基、取代或未取代C1‑
10
烷基、取代或未取代的C1‑6烷氧基、取代或未取代的氨基；所述取代的C1‑
10
烷基、取代的C1‑6烷氧基、取代的氨基独立地选自下列基团的一个或多个：卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1‑6烷氧基、C1‑
10
烷基。
[0021]优选地，所述的杂环硫醚类化合物通式中，所述R1独立地选自优选地，所述的杂环硫醚类化合物通式中，所述R1独立地选自
[0022]所述R2独立地选自
[0023]所述R4独立地选自所述R5独立地选自甲基或
[0024]所述R6独立地选自氯原子、氟原子、甲基；
[0025]X1为N，X2为N，X3为C；
[0026]Y1，Y2为C；
[0027]Z1，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式Ⅰ所示的杂环硫醚类化合物其中：R1选自氢、氘、卤素、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1‑
10
烷基、羧基、羰基、氧原子；所述取代的氨基的取代基选自下列基团的一个或多个：卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1‑
10
烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基；所述取代的C1‑
10
烷基的取代基选自下列基团的一个或多个：氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1‑6烷氧基；R2选自取代或未取代的氨基、羰基、氧原子；所述取代的氨基的取代基选自下列基团的一个或多个：C1‑
10
烷基、酰胺基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基；R3、R4、R5和R6各自相同或不同，独立地选自氢、氘、卤素、取代或未取代的氨基、羟基、取代的C1‑6烷氧基、取代或未取代的C1‑
10
烷基；所述取代的氨基、取代的C1‑
10
烷基的取代基、取代的C1‑6烷氧基独立地选自下列基团的一个或多个：卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1‑
10
烷基、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基；m和n独立地选自0，1，2和3；p，q，s和t独立地选自0，1，2，3；X1，X2和X3独立地选自碳原子或氮原子；Y1，Y2，Z1和Z2独立地选自碳原子、氧原子或氮原子；Z3和Z4独立地选自碳原子、氧原子、氮原子或氢原子；环A选自苯环、3
‑
6元杂环、苯环并3
‑
6元杂环6元杂环并3
‑
6元杂环；环B选自氢、C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基；所述C3‑8环烷基、C3‑8环烷基氧基、3
‑
10元杂环基、3
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基可被下列基团的一个或多个取代：卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、硝基、取代或...

【专利技术属性】
技术研发人员：王天雨，蒋晟，王凯振，肖易倍，章翔宇，张阔军，郑帅，郭嘉政，于凤仪，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：