双环芳香化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类双环芳香化合物及其应用，该类化合物对FGFR4具有很好的抑制活性，可以作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）激酶不可逆抑制剂，用于制备预防和/或治疗生物体内与成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）过表达介导相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物。病的药物。

【技术实现步骤摘要】
双环芳香化合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一类双环芳香化合物及其在制备预防和 /或治疗生物体内与成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达介导相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]全球癌症报告显示，全世界乙肝病毒携带者超过3.5亿。我国目前约有9300万乙肝病毒感染者，而乙型肝炎是肝的重要致病因素，这也导致了我国是肝癌高发病率国家，全球每年新发肝癌约70万例，其中一半肝癌患者都在中国。近年来，作用于肿瘤信号转导通路的激酶抑制剂类抗肿瘤药物在肿瘤临床治疗中发挥重要作用。蛋白受体酪氨酸激酶(RTKs， receptor tyrosine kinases)在细胞信号转导通路中发挥着重要作用，它将细胞外的信号传递到细胞内，并经过向下游的传导调控肿瘤细胞的增殖、分化、生长及凋亡等生理活动。RTKs与肿瘤的发生发展密切相关，因此，其家族成员已成为抗肿瘤药物研发的主流靶标。目前，将近100多个酪氨酸激酶抑制剂上市或进入临床试验，其中大部分均为可逆抑制剂，该类抑制剂存在以下缺点：1)选择性差； 2)作用时间短：3)容易耐药。基于以上原因，不可逆激酶抑制剂的研发已是热门方向。不可逆激酶抑制剂在可逆抑制剂的基础上，在合适的位置连接上迈克尔受体片段，该亲电片段可以与ATP结合域附近的半胱氨酸残基发生亲电反应形成共价键，从而实现以永久性灭活的方式来发挥作用，这种方式使得其作用更为强烈而持久。同时，不可逆激酶抑制剂和ATP与激酶的结合并不存在竞争性，也使得激酶突变的可能性降低而减轻或规避了耐药性的产生，选择性更高。
[0003]经研究表明，几乎所有肝癌患者中，成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowth factor receptor，FGFR)都过度表达，从而引起癌变。成纤维细胞生长因子受体是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，共有4种FGFR1、FGFR2、FGFR3和 FGFR4，对维持细胞的生长、增殖、凋亡、迁移等起关键作用。研究表明，FGFR4 在多种癌症细胞中高表达，具有调节细胞增殖和抗细胞凋亡的作用，其可作为侵袭性癌症的重要靶标，当基因敲除FGFR4后，可以有效降低癌症细胞的增殖，促进癌症细胞的凋亡，同时，选择性作用于FGFR4可避免作用到FGFR1～3等其他几个亚型所带来的毒副作用。FGFR4在多种癌症中的突变和异常的活性，尤其是肝癌，已经使其成为一个治疗FGFR4阳性癌症的药物靶点。
[0004]目前，已有多个FGFR4激酶抑制剂进入临床试验用于治疗多种癌症，但仍然未有FGFR4激酶不可逆抑制剂上市。因此，开发新的具有高抑制活性和优异药代动力学性质的FGFR4激酶不可逆抑制剂已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。

技术实现思路

[0005]针对上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一类双环芳香化合物，该化合物对成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)激酶具有很好的抑制活性，可作为 FGFR4不可逆抑制剂，为由FGFR4介导的疾病的治疗提供了可能性。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术手段：
[0007]通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：
[0008][0009]式I中，
[0010]X选自
‑
CR4R5‑
、
‑
NR4‑
、O或S，其中R4、R5各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；
[0011]Y选自C或N，其中当Y是C时，W是CN；
[0012]Q选自
‑
NR6CONR7‑
、
‑
CONR6‑
、
‑
NR6CO
‑
、
‑
NR6SO2NR7‑
、
‑
SO2NR6‑
、
‑
NR6SO2‑
、
ꢀ‑
NR6‑
、
‑
NR6(CH2)
m
N
‑
、
‑
NR6(CH2)
m
O
‑
或
‑
CR6R7，其中m＝1、2、3、4或5，R6、 R7各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；
[0013]环A选自3
‑
10元环烷基、3
‑
10元杂环基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；
[0014]虚线表示可以存在单键或双键；
[0015]n＝0、1、2或3；
[0016]R1选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
[0017]R2选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
[0018]R3选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
[0019]P选自如下结构：
[0020][0021]其中，R
11
为离去基团或活化酯，所述离去基团为卤素；R8、R9、R
10
、R
12
各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；
[0022]烷基为1
‑
6个碳原子的直链或支链饱和烃基、3
‑
6个碳原子的环状饱和烃基，或连有1
‑
6个碳原子直链或支链饱和烃基的3
‑
6个碳原子的环状饱和烃基；
[0023]上述基团中，芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
[0024]Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3
‑
二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、 2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、
烷基或烷氧基；
[0025]卤素选自氟、氯、溴或碘。
[0026]进一步地，式I中，
[0027]X为
‑
NR4‑
或O，其中R4选自氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；
[0028]Y选自C或N，其中当Y是C时，W是CN；
[0029]Q选自
‑
NR6CONR7‑
、
‑
CONR6‑
、
‑
NR6CO
‑
、
‑
NR6SO2NR7‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：式I中，X选自
‑
CR4R5‑
、
‑
NR4‑
、O或S，其中R4、R5各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；Y选自C或N，其中当Y是C时，W是CN；Q选自
‑
NR6CONR7‑
、
‑
CONR6‑
、
‑
NR6CO
‑
、
‑
NR6SO2NR7‑
、
‑
SO2NR6‑
、
‑
NR6SO2‑
、
‑
NR6‑
、
‑
NR6(CH2)
m
N
‑
、
‑
NR6(CH2)
m
O
‑
或
‑
CR6R7，其中m＝1、2、3、4或5，R6、R7各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或Het；环A选自3
‑
10元环烷基、3
‑
10元杂环基、6
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基；虚线表示可以存在单键或双键；n＝0、1、2或3；R1选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；R2选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；R3选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；P选自如下结构：其中，R
11
为离去基团或活化酯，所述离去基团为卤素；R8、R9、R
10
、R
12
各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或Het；烷基为1
‑
6个碳原子的直链或支链饱和烃基、3
‑
6个碳原子的环状饱和烃基，或连有1
‑
6个碳原子直链或支链饱和烃基的3
‑
6个碳原子的环状饱和烃基；上述基团中，芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3
‑
二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素选自氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I中，X为
‑
NR4‑
或O，其中R4选自氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；Y选自C或N，其中当Y是C时，W是CN；Q选自
‑
NR6CONR7‑
、
‑
CONR6‑
、

【专利技术属性】
技术研发人员：燕立波，胡诗合，刘宇，金永华，
申请(专利权)人：江苏开元药业有限公司，
类型：发明
国别省市：