【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一类嘧啶双环化合物及其在制备预防和/或治疗生物体内与细胞周期检查点激酶1(chk1)介导的或依赖性的疾病的药物或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、细胞增殖是通过细胞周期(cell cycle)来实现的，而细胞周期的有序运行是通过相关基因的严格监视和调控来保证的。细胞周期这一高度调控的过程，使细胞生长、遗传物质复制和细胞分裂成为可能。细胞周期4个关键性阶段中，dna复制是最容易发生变化的过程，也是最容易致癌的过程。细胞dna受到损伤时会激活细胞周期检查点，造成细胞周期停滞，从而利于细胞进行dna修复以保持基因组的完整和稳定。
2、细胞周期检查点激酶1(checkpoint kinase 1，chk1)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是一种细胞周期调节因子，控制细胞增殖，在dna损伤反应(dna damage response,ddr)中发挥着重要作用。当单链dna损伤后，其上游激酶atr活化，从而磷酸化chk1，诱导细胞周期s期和g2/m期的阻滞，进而导致有丝分裂灾难和细胞死亡或凋亡。研究表明，atr/chk1在多种肿瘤中过表达，其过表达与患者的耐药、复发、不良预后等密切相关。由于正常细胞具有完善的细胞周期检查点调控功能，可以进行自我修复和保护，因而对chk1抑制剂相对不敏感，这就使得chk1抑制剂在肿瘤治疗中有很好的靶向肿瘤细胞的选择性。因此，在dna损伤时抑制chk1能够阻碍肿瘤细胞的自我修复，从而达到增强杀伤肿瘤细胞的目的。
3、迄今为止，已超过10种chk1抑
技术实现思路
1、针对上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一类嘧啶双环类化合物，该化合物可作为选择性细胞周期检查点激酶1(chk1)抑制剂，为由细胞周期检查点激酶1(chk1)介导的疾病的治疗提供了可能性。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术手段：
3、本专利技术提供了通式i的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：
4、
5、式i中，
6、环a选自如下环结构：
7、其中r5、r6各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基、三氟甲基烷基、二氟甲基烷基、一氟甲基烷基、het、-coor7、-conr7r8、-cor7、-so2nr7r8、或-cr7r8，其中r7、r8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或het；
8、x选自-cr9r10-、-nr9-、o或s，其中r9、r10各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或het；
9、r1选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het；
10、r2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、烷氧基、烷基、芳基或het；
11、r3选自其中n＝1、2、3或4，m＝0、1、2或3，r11、r12各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或het；r13独立地表示氢、氘、烷基、芳基或het；
12、r4选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基或het；
13、上述基团中，所述烷基为1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基、3-6个碳原子的环状饱和烃基，或连有1-6个碳原子直链或支链饱和烃基的3-6个碳原子的环状饱和烃基；
14、上述基团中，芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或het；
15、上述基团中，het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
16、上述基团中，所述烷氧基为选自1-6个碳原子的直链或支链饱和烷氧基、3-6个碳原子的环状饱和烷氧基，或连有1-6个碳原子直链或支链饱和烃基的3-6个碳原子的环状饱和烷氧基；所述烷硫基为选自1-6个碳原子的直链或支链饱和烷硫基、3-6个碳原子的环状饱和烷硫基，或连有1-6个碳原子直链或支链饱和烃基的3-6个碳原子的环状饱和烷硫基。
17、上述基团中，卤素选自氟、氯、溴或碘。
18、进一步地，式i中，
19、环a选自如下环结构：
20、其中r5、r6各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基、三氟甲基烷基、二氟甲基烷基、一氟甲基烷基、het、-coor7、-conr7r8、-cor7、-so2nr7r8、或-cr7r8，其中r7、r8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或het；
21、x选自-nr9-、o或s，其中r9独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或het；
22、r1选自氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基；
23、r2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、烷氧基或烷基；
24、r3选自其中n＝1、2、3或4，m＝0、1、2或3，r11、r12各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或het；r13独立地表示氢、氘、烷基、芳基或het；
25、r4选自氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基；
26、进一步地，式i中，
27、环a选自如下环结构：
28、其中r5、r6各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基、三氟甲基烷基、二氟甲基烷基、一氟甲基烷基、het、-coor7、-conr7r8或-cor7，其中r7、r8各自独立地表示氢、氘、烷基、芳基或het；
29、x选自-nh-；
30、r1选自氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基；
31、r2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基或一氟甲基；
32、r3选本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：式I的化合物为下述化合物中的一种：
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括所述化合物与下列酸形成的酸加
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
9.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物在制备用于预防和/或治疗由细胞周期检查点激酶1(CHK1)介导相关疾病的药物中的用途；优选地，所述由细胞周期检查点激酶1(CHK1)介导相关疾病选自高脂血症或癌症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤，及骨髓增生异常综合症。
...【技术特征摘要】
1.通式i的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：式i的化合物为下述化合物中的一种：
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括所述化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：燕立波，胡诗合，刘宇，蒋海芳，
申请(专利权)人：江苏开元药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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