【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及结晶形式、药物组合物及其在治疗疾病或病患(例如，癌症)中的用途，特别是依赖于共济失调-毛细血管扩张症和rad-3相关蛋白(atr)激酶的活性的那些疾病或病患(例如，癌症)。
技术介绍
1、由于环境损害包括紫外辐射、x-射线和内源性应激因素如活性氧和碱基水解等，细胞中不断发生dna损伤。癌细胞会遭受更高的dna损伤率，这些损伤是由这些细胞中更高的dna复制率固有地引起的。若干dna损伤反应(ddr)途径以高度协调的方式进化以帮助修复dna损伤并充当细胞检查点来阻止具有受损dna的细胞的复制，从而允许在受损dna被传递到子细胞之前发生功能修复。每个确定的dna修复途径都能感测并修复不同但重叠类型的dna损伤。
2、充当关键细胞周期检查点的一种主要ddr蛋白为共济失调毛细血管扩张症突变和rad3-相关(atr)激酶，其与磷酸肌醇3-激酶-相关蛋白激酶(pikk)家族有关。atr由停滞的复制叉或核苷酸切除修复过程中引起的单链(ss)dna损伤激活，但也由同源重组过程中dna末端切除后的双链断裂激活。
3、atr已被确定为是重要的癌症靶点，因为它对于细胞分裂至关重要。由于致癌突变、g1/s检查点控制功能失调(例如，p53功能丧失)、其他dna修复途径(例如，atm)中的缺陷或受到dna损伤剂(例如，放疗或化疗剂)的影响而导致高水平复制应激的癌细胞因此更依赖于atr来实现dna修复和存活。总之，这些结果凸显了增殖肿瘤细胞对atr抑制的选择性灵敏度的基本原理以及相对于健康增殖细胞的治疗窗口的潜力。
...【技术保护点】
1.式(I)的化合物的一种结晶形式：
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在8.9°2θ±0.2°2θ和20.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。
3.根据权利要求1或2所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在19.8°2θ±0.2°2θ和20.7°2θ±0.2°2θ处具有峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在18.2°2θ±0.2°2θ和19.2°2θ±0.2°2θ处具有峰。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在17.8°2θ±0.2°2θ、22.2°2θ±0.2°2θ和23.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在243℃至247℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
7.式(I)的化合物的一种结晶形式：
8.根据权利要求7所述的
9.根据权利要求7或8所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在14.3°2θ±0.2°2θ、16.8°2θ±0.2°2θ和19.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在16.1°2θ±0.2°2θ和21.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在12.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在82℃至109℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在245℃至248℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
14.式(I)的化合物的一种结晶形式：
15.根据权利要求14所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在10.2°2θ±0.2°2θ、14.4°2θ±0.2°2θ和17.2°2θ±0.2°2θ处具有峰。
16.根据权利要求14或15所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在17.6°2θ±0.2°2θ和27.0°2θ±0.2°2θ处具有峰。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在12.5°2θ±0.2°2θ和30.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在15.4°2θ±0.2°2θ和18.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在19.7°2θ±0.2°2θ处具有峰。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在245℃至249℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
21.根据权利要求14至20中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在111℃至154℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
22.式(I)的化合物的硫酸氢盐的一种结晶形式：
23.根据权利要求22所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在14.8°2θ±0.2°2θ和16.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。
24.根据权利要求22或23所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在20.1°2θ±0.2°2θ和24.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在14.3°2θ±0.2°2θ、17.9°2θ±0.2°2θ和18.2°2θ±0.2°2θ处具有峰。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在19....
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)的化合物的一种结晶形式：
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在8.9°2θ±0.2°2θ和20.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。
3.根据权利要求1或2所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在19.8°2θ±0.2°2θ和20.7°2θ±0.2°2θ处具有峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在18.2°2θ±0.2°2θ和19.2°2θ±0.2°2θ处具有峰。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在17.8°2θ±0.2°2θ、22.2°2θ±0.2°2θ和23.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在243℃至247℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
7.式(i)的化合物的一种结晶形式：
8.根据权利要求7所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在9.1°2θ±0.2°2θ、15.9°2θ±0.2°2θ和23.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。
9.根据权利要求7或8所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在14.3°2θ±0.2°2θ、16.8°2θ±0.2°2θ和19.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在16.1°2θ±0.2°2θ和21.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在12.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在82℃至109℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在245℃至248℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
14.式(i)的化合物的一种结晶形式：
15.根据权利要求14所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在10.2°2θ±0.2°2θ、14.4°2θ±0.2°2θ和17.2°2θ±0.2°2θ处具有峰。
16.根据权利要求14或15所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在17.6°2θ±0.2°2θ和27.0°2θ±0.2°2θ处具有峰。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在12.5°2θ±0.2°2θ和30.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在15.4°2θ±0.2°2θ和18.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在19.7°2θ±0.2°2θ处具有峰。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在245℃至249℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
21.根据权利要求14至20中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在111℃至154℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
22.式(i)的化合物的硫酸氢盐的一种结晶形式：
23.根据权利要求22所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在14.8°2θ±0.2°2θ和16.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。
24.根据权利要求22或23所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在20.1°2θ±0.2°2θ和24.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在14.3°2θ±0.2°2θ、17.9°2θ±0.2°2θ和18.2°2θ±0.2°2θ处具有峰。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在19.3°2θ±0.2°2θ和21.4°2θ±0.2°2θ处具有峰。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在24.6°2θ±0.2°2θ和25.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在183℃至218℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
29.式(i)的化合物的硫酸氢盐的水合物的一种结晶形式：
30.根据权利要求29所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在14.9°2θ±0.2°2θ和20.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。
31.根据权利要求29或30所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在17.2°2θ±0.2°2θ和21.2°2θ±0.2°2θ处具有峰。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在13.3°2θ±0.2°2θ、14.2°2θ±0.2°2θ和22.0°2θ±0.2°2θ处具有峰。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在16.7°2θ±0.2°2θ处具有峰。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在24.1°2θ±0.2°2θ和29.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。
35.根据权利要求29至34中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于具有在91℃至116℃开始的吸热事件的差示扫描量热法热谱图。
36.式(i)的化合物的一种结晶形式：
37.根据权利要求36所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在2.0°2θ±0.2°2θ处具有峰。
38.根据权利要求36或37所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在8.5°2θ±0.2°2θ处具有峰。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在16.2°2θ±0.2°2θ处具有峰。
40.根据权利要求36至39中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在19.0°2θ±0.2°2θ和21.1°2θ±0.2°2θ处具有峰。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在12.0°2θ±0.2°2θ和17.1°2θ±0.2°2θ处具有峰。
42.根据权利要求36至41中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征还在于粉末x-射线衍射图案在9.5...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·多夫勒托格鲁，R·C·利文斯顿，S·薛，Y·蒋于，Q·高，S·拉瓦尔，
申请(专利权)人：修复治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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