【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及共济失调毛细血管扩张和rad-3相关蛋白(atr)激酶抑制剂、所述atr激酶抑制剂的药学上可接受的盐或含有所述atr激酶抑制剂的药物组合物与聚(adp核糖)聚合酶(parp)抑制剂、所述parp抑制剂的药学上可接受的盐或含有所述parp抑制剂的药物组合物的组合，以及所述组合在治疗疾病或疾患(诸如癌症)中的用途。
技术介绍
1、由于包括紫外线辐射、x射线和内源性应激因素在内的环境损害(诸如活性氧和碱的水解)，dna损伤在细胞中持续发生。癌细胞经历较高比率的dna损伤，所述dna损伤本质上是由这些细胞中较高比率的dna复制所诱导的。几种dna损伤反应(ddr)途径以高度协调的方式逐步发展，以帮助修复dna损伤并充当细胞检查点，以阻止dna受损的细胞的复制，允许修复功能在受损dna传至子细胞之前发生。每种鉴定的dna修复途径都可感测和修复不同但重叠的dna损伤类型。
2、充当关键细胞周期检查点的一种主要ddr蛋白是共济失调毛细血管扩张突变和rad3相关(atr)激酶，所述激酶与磷脂酰肌醇3激酶相关蛋白激酶(pikk)家族有关。atr通过由停滞的复制叉引起的单链(ss)dna损害或在核苷酸切除修复期间被活化，但也在同源重组期间通过dna末端切除后的双链断裂被活化。atr通过结合至rpa蛋白而被募集至dna损伤位点，所述rpa蛋白与称为atr相互作用蛋白(atrip)的辅助因子一起包被ssdna。然后atr/atrip复合物通过募集9-1-1复合物(rad 9、rad1和hus1)中的附加因子被活化，
3、atr已被鉴定为重要的癌症靶标，因为它对于细胞分裂至关重要。atr缺陷型小鼠是胚胎致死的，但是，条件性敲除atr的成年小鼠为可存活的，对快速增殖组织和干细胞群有影响。缺少atr的小鼠胚胎干细胞仅分裂1-2次加倍，然后死亡，表明atr是维持细胞分裂所需的。有趣的是，携带使atr的表达减少至正常水平的10％的亚效(hypomorphic)atr突变的小鼠显示出h-rasg12d诱导的肿瘤生长减少，对增殖正常细胞(例如，骨髓或肠上皮细胞)有最小限度的影响。由于致癌突变、功能失调的g1/s检查点控制(例如，p53功能丧失)、其他dna修复途径(例如，atm)的缺陷而具有高水平复制压力的癌细胞或受到dna损伤剂(例如，放射疗法或化学治疗剂)的影响的癌细胞的dna修复和存活因此更加依赖于atr。总之，这些结果突出显示了增殖肿瘤细胞对atr抑制的选择性敏感性的基本原理以及在健康增殖细胞上的治疗窗的潜力。
4、聚(adp核糖)聚合酶抑制剂(parp抑制剂)靶向dna修复酶聚(adp核糖)聚合酶1(parp1)和密切相关的旁系同源物。几种parp抑制剂(奥拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、卢卡帕尼(rucaparib)、他拉唑帕尼(talazoparib))已被批准用于治疗各种癌症(例如，卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌和原发性腹膜癌)。
5、需要新的抗癌疗法，特别是已知抑制剂与不同作用机制的有效组合，它们可以协同提高整体疗效并治疗比单独使用任一种抑制剂更广谱的癌症。
技术实现思路
1、一般而言，本专利技术提供了atr抑制剂或其药学上可接受的盐与parp抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，所述组合用于治疗癌症或用于诱导癌细胞中的细胞死亡。本文包括的癌症可为例如具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失的癌症。癌症可为例如alt+癌症。parp抑制剂可以是式(iii)或(iv)的化合物：
2、
3、其中
4、x1和x2各自独立地选自n和c(h)，
5、x3独立地选自n和c(r4)，其中r4为h或氟，
6、r1为c1-4烷基或c1-4氟烷基，
7、r2独立地选自h、卤素、c1-4烷基和c1-4氟烷基，并且
8、r3为h或c1-4烷基，
9、或其药学上可接受的盐，
10、条件是：
11、当x1为n时，x2为c(h)且x3为c(r4)，
12、当x2为n时，x1为c(h)且x3为c(r4)，并且
13、当x3为n时，x1和x2均为c(h)；
14、或者
15、
16、其中
17、r1独立地选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4氟烷基、和c1-4烷基氧基；
18、r2独立地选自h、卤素、c1-4烷基、和c1-4氟烷基；
19、r3为h或c1-4烷基；并且
20、r4为卤素或c1-4烷基，
21、或其药学上可接受的盐。
22、在一方面，本专利技术提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和parp抑制剂，其中所述癌症先前已被鉴定为具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失的癌症，或者所述癌症先前已被鉴定为alt+癌症。
23、在另一方面，本专利技术提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和parp抑制剂，其中所述癌症具有atm丝氨酸/苏氨酸激酶、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失，或者所述癌症为alt+癌症。
24、在又另一方面，本专利技术提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
25、(i)将所述癌症鉴定为具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失或为alt+癌症；以及
26、(ii)向有需要的受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和parp抑制剂。
27、在一些实施方案中，在所述parp抑制剂之前(例如，在1周内、在6天内、在5天内、在4天内、在3天内、在2天内、在1天内或在12小时内)施用所述atr抑制剂。在一些实施方案中，在所述parp抑制剂之后(例如，在1周内、在6天内、在5天内、在4天内、在3天内、在2天内、在1天内或在12小时内)施用所述atr抑制剂。在一些实施方案中，将所述atr抑制剂与所述parp抑制剂共同施用。在一些实施方案中，间歇地施用所述atr抑制剂(例如，1天/周、2天/周或3天/周)。在一些实施方案中，每天、1天/周、2天/周，3天/周或4天/周施用所述parp抑制剂。在一些实施方案中，1天/周、2天/周，3天/周或4天/周施用所述parp抑制剂。在一些实施方案中，每天连续施用所述p本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的ATR抑制剂和治疗有效量的PARP抑制剂，其中所述癌症先前已被鉴定为具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失的癌症，或者其中所述癌症先前已被鉴定为ALT+癌症，
2.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的ATR抑制剂和治疗有效量的PARP抑制剂，其中所述癌症具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失，或者其中所述癌症为ALT+癌症；
3.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述PARP抑制剂之前施用所述ATR抑制剂。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述PARP抑制剂之后施用所述ATR抑制剂。
6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将所述ATR抑制剂与所述PARP抑制剂共同施用。
7.如权利要求1至6中任一项所述
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为所述PARP抑制剂的亚治疗方案。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准起始剂量低至少50％的起始剂量。
10.如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准维持剂量低至少50％的维持剂量。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述维持剂量包括第一减少剂量。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述维持剂量包括第二减少剂量。
13.如权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述维持剂量包括第三减少剂量。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中施用途径为口服施用。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中以1天/周、2天/周或3天/周施用所述ATR抑制剂。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中以1天/周、2天/周、3天/周或4天/周施用所述PARP抑制剂。
17.一种诱导具有ATM、BRCA2、RNAse H2A、RNAse H2B、CDK12或它们的组合的功能丧失的异常癌细胞中或ALT+癌细胞中的细胞死亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的ATR抑制剂和有效量的PARP抑制剂接触，所述有效量足以诱导所述异常癌细胞中的细胞死亡；
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为ATM的功能丧失。
19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为RNAse H2A的功能丧失。
20.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为RNAse H2B的功能丧失。
21.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为CDK12的功能丧失。
22.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为BRCA2的功能丧失。
23.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述癌症为ALT+癌症。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述ATR抑制剂为式(I)的化合物：
25.如权利要求24所述的方法，其中所述ATR抑制剂为式(II)的化合物：
26.如权利要求24所述的方法，其中所述ATR抑制剂选自由以下组成的组：化合物43、57、62、87、93、94、95、99、100、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、135、147、148，以及它们的药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述ATR抑制剂为化合物43或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述ATR抑制剂为化合物121或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述ATR抑制剂为化合物122或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述癌症为肾细胞癌、成熟B细胞肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠直肠癌、皮肤癌、小肠癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、间皮瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌或食道胃癌。
31.如权利要求1至3...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和治疗有效量的parp抑制剂，其中所述癌症先前已被鉴定为具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失的癌症，或者其中所述癌症先前已被鉴定为alt+癌症，
2.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和治疗有效量的parp抑制剂，其中所述癌症具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失，或者其中所述癌症为alt+癌症；
3.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述parp抑制剂之前施用所述atr抑制剂。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述parp抑制剂之后施用所述atr抑制剂。
6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将所述atr抑制剂与所述parp抑制剂共同施用。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为所述atr抑制剂的亚治疗方案。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为所述parp抑制剂的亚治疗方案。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准起始剂量低至少50％的起始剂量。
10.如权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准维持剂量低至少50％的维持剂量。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述维持剂量包括第一减少剂量。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述维持剂量包括第二减少剂量。
13.如权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述维持剂量包括第三减少剂量。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中施用途径为口服施用。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中以1天/周、2天/周或3天/周施用所述atr抑制剂。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中以1天/周、2天/周、3天/周或4天/周施用所述parp抑制剂。
17.一种诱导具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失的异常癌细胞中或alt+癌细胞中的细胞死亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的atr抑制剂和有效量的parp抑制剂接触，所述有效量足以诱导所述异常癌细胞中的细胞死亡；
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为atm的功能丧失。
19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为rnase h2a的功能丧失。
20.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为rnase h2b的功能丧失。
21.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为cdk12的功能丧失。
22.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述功能丧失为brca2的功能丧失。
23.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述癌症为alt+癌症。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述atr抑制剂为式(i)的化合物：
25.如权利要求24所述的方法，其中所述atr抑制剂为式(ii)的化合物：
26.如权利要求24所述的方法，其中所述atr抑制剂选自由以下组成的组：化合物43、57、62、87、93、94、95、99、100、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、135、147、148，以及它们的药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述atr抑制剂为化合物43或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述atr抑制剂为化合物121或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述atr抑制剂为化合物122或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述癌症为肾细胞癌、成熟b细胞肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠直肠癌、皮肤癌、小肠癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、间皮瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌或食道胃癌。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述parp抑制剂为式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求30所述的方法，其中式(iii)中的r3为c1-4烷基。
33.如权利要求31所述的方法，其中式(iii)中的r3为甲基。
34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中式(iii)中的r1为乙基。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述parp抑制剂为式(iiia)的化合物：
36.如权利要求35所述的方法，其中r2为二氟甲基、三氟甲基、或甲基。
37.如权利要求35所述的方法，其中r2为h或卤素。
38.如权利要求35所述的方法，其中r1为乙基；r2为h、氯或氟；并且r3为甲基。
39.如权利要求31所述的方法，其中所述parp抑制剂为式(iiib)的化合物：
40.如权利要求39所述的方法，其中r1为乙基；r2为h、氯或氟；并且r3为甲基。
41.如权利要求31所述的方法，其中所述parp抑制剂为式(iiic)的化合物：
42.如权利要求41所述的方法，其中r1为乙基、正丙基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中r2为h、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟或氯。
44.如权利要求41-43中任一项所述的方法，其中r3为h或甲基。
45.如权利要求41-44中任一项所述的方法，其中r4为h。
46.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述parp抑制剂为：
47.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述parp抑制剂为5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述parp抑制剂为：
49.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述parp抑制剂为5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮...
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