化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法技术

公开了可用于治疗有其需要的受试者的化合物及其药学上可接受的盐。本文公开的化合物可为共济失调毛细血管扩张和RAD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法


[0001]本专利技术涉及化合物和药物组合物、其制备以及其在治疗疾病或病症(例如，癌症)以及特别是依赖于共济失调毛细血管扩张和RAD
‑
3相关蛋白(ATR)激酶的活性的那些疾病或病症(例如，癌症)中的用途。

技术介绍

[0002]由于包括紫外线辐射、X射线和内源性应力因素在内的环境损害(诸如活性氧和碱的水解)，DNA损伤在细胞中持续发生。癌细胞经历较高比率的DNA损伤，所述DNA损伤本质上是由这些细胞中较高比率的DNA复制所诱导的。几种DNA损伤反应(DDR)途径以高度协调的方式逐步发展，以帮助修复DNA损伤并充当细胞检查点，以阻止DNA受损的细胞复制，允许修复功能在受损DNA传至子细胞之前发生。每种鉴别的DNA修复途径都可以感测和修复不同但重叠的DNA损伤类型。
[0003]充当关键细胞周期检查点的一种主要DDR蛋白是共济失调毛细血管扩张突变和rad3相关(ATR)激酶，其与磷脂酰肌醇3激酶相关的蛋白激酶(PIKK)家族有关。ATR通过由停滞的复制叉引起的单链(ss)DNA损害或在核苷酸切除修复期间被激活，但也在同源重组期间通过DNA末端切除后的双链断裂被激活。ATR通过结合至RPA蛋白募集到DNA损伤位点，所述RPA蛋白与称为ATR相互作用蛋白(ATRIP)的辅助因子一起包被ssDNA。然后ATR/ATRIP复合物通过募集9
‑1‑
1复合物(RAD 9、RAD1和HUS1)中的附加因子被激活，所述9
‑1‑r/>1复合物随后募集TOPBP1蛋白并代表导致细胞周期停滞的下游磷酸化级联的激活的关键步骤。ATR激酶的主要靶标是CHK1，其被磷酸化时靶向cdc25蛋白和Wee1，导致细胞周期蛋白依赖性激酶活性的抑制，并使细胞周期停滞在S期或G2/M。
[0004]ATR已被鉴别为重要的癌症靶标，因为它对于细胞分裂至关重要。ATR缺陷型小鼠是胚胎致死的，但是，条件性敲除ATR的成年小鼠为可存活的，对快速增殖组织和干细胞群有影响。缺少ATR的小鼠胚胎干细胞仅分裂1
‑
2次加倍，然后死亡，表明ATR为维持细胞分裂所需的。有趣的是，携带亚效(hypomorphic)ATR突变(其使ATR的表达减小至正常水平的10％)的小鼠显示出H
‑
rasG12D诱导的肿瘤生长减少，对增殖正常细胞(例如，骨髓或肠上皮细胞)有最小限度的影响。由于致癌突变、功能失调的G1/S检查点调控(例如p53功能丧失)、其他DNA修复途径(例如，ATM)的缺陷而具有高水平复制压力的癌细胞或受到DNA损伤剂(例如，放射疗法或化学治疗剂)的影响的癌细胞的DNA修复和存活因此更加依赖于ATR。总之，这些结果突出显示了增殖肿瘤细胞对ATR抑制的选择性敏感性的基本原理以及在健康增殖细胞上的治疗窗的潜力。
[0005]需要新的抗癌疗法，尤其是基于ATR抑制剂的抗癌疗法。

技术实现思路

[0006]在一个方面，本专利技术提供一种式(I)化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，
[0009]其中
[0010]为双键，并且每个Y独立地为N或CR4；或为单键，并且每个Y独立地为NR
Y
、羰基或C(R
Y
)2；其中每个R
Y
独立地为H或任选取代的C1‑6烷基；
[0011]R1为任选取代的C1‑6烷基或H；
[0012]R2为任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C2‑9杂环基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基、卤素、
–
N(R5)2、
–
OR5、
–
CON(R6)2、
–
SO2N(R6)2、
–
SO2R
5A
或
–
Q
–
R
5B
；
[0013]R3为任选取代的C1‑9杂芳基或任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基；
[0014]每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基或任选取代的C2‑6炔基；
[0015]每个R5独立地为氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基或
–
SO2R
5A
；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2‑9杂环基；
[0016]每个R
5A
独立地为任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基或任选取代的C6‑
10
芳基；
[0017]R
5B
为羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、
–
N(R5)2、
–
CON(R6)2、
–
SO2N(R6)2、
–
SO2R
5A
或任选取代的烷氧基；
[0018]每个R6独立地为氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烷氧基烷基、任选取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C3‑8环烷基或任选取代的C1‑9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2‑9杂环基；
[0019]Q为任选取代的C2‑9亚杂环基、任选取代的C3‑8亚环烷基、任选取代的C1‑9亚杂芳基或任选取代的C6‑
10
亚芳基；并且
[0020]X为氢或卤素。
[0021]在一些实施方案中，为双键。在一些实施方案中，为单键。
[0022]在一些实施方案中，化合物为式(II)化合物：
[0023][0024]或其药学上可接受的盐，
[0025]其中
[0026]每个Y独立地为N或CR4；并且其余变量如针对式(I)所述。
[0027]在一些实施方案中，在式(I)或(II)化合物中：
[0028]每个Y独立地为N或CR4；
[0029]R1为H或任选取代的C1‑6烷基；
[0030]R2为任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基、
–
N(R5)2、
–
CON(R6)2、
–
SO2N(R6)2或
–
SO2R
5A
；
[0031]R3为任选取代的C1‑9杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中为双键，并且每个Y独立地为N或CR4；或为单键，并且每个Y独立地为NR
Y
、羰基或C(R
Y
)2；其中每个R
Y
独立地为H或任选取代的C1‑6烷基；R1为任选取代的C1‑6烷基或H；R2为任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C2‑9杂环基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基、卤素、
–
N(R5)2、
–
OR5、
–
CON(R6)2、
–
SO2N(R6)2、
–
SO2R
5A
或
–
Q
–
R
5B
；R3为任选取代的C1‑9杂芳基或任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基；每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基或任选取代的C2‑6炔基；每个R5独立地为氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基或
–
SO2R
5A
；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2‑9杂环基；每个R
5A
独立地为任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基或任选取代的C6‑
10
芳基；R
5B
为羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、
–
N(R5)2、
–
CON(R6)2、
–
SO2N(R6)2、
–
SO2R
5A
或任选取代的烷氧基；每个R6独立地为氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烷氧基烷基、任选取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C3‑8环烷基或任选取代的C1‑9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2‑9杂环基；Q为任选取代的C2‑9亚杂环基、任选取代的C3‑8亚环烷基、任选取代的C1‑9亚杂芳基或任选取代的C6‑
10
亚芳基；并且X为氢或卤素。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中每个Y独立地为N或CR4；R1为任选取代的C1‑6烷基或H；R2为任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C2‑9杂环基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基、卤素、
–
N(R5)2、
–
OR5、
–
CON(R6)2、
–
SO2N(R6)2、
–
SO2R
5A
或
–
Q
–
R
5B
；R3为任选取代的C1‑9杂芳基或任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基；每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基或任选取代的C2‑6炔基；每个R5独立地为氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基或
–
SO2R
5A
；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2‑9杂环基；每个R
5A
独立地为任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基或任选取代的C6‑
10
芳基；R
5B
为羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、
–
N(R5)2、
–
CON(R6)2、
–
SO2N(R6)2、
–
SO2R
5A
或任选取代的烷氧基；每个R6独立地为氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烷氧基烷基、任选取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C3‑8环烷基或任选取代的C1‑9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2‑9杂环基；Q为任选取代的C2‑9亚杂环基、任选取代的C3‑8亚环烷基、任选取代的C1‑9亚杂芳基或任选取代的C6‑
10
亚芳基；并且X为氢或卤素。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IB)化合物：
或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IB
‑
a)化合物：或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I
‑
a)化合物：或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IA)化合物：
或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IA
‑
a)化合物：或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IC)化合物：或其药学上可接受的盐。9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IC
‑
a)化合物：
或其药学上可接受的盐。10.如权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。11.如权利要求1所述的化合物，其中R2为任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基、
–
N(R5)2、
–
CON(R6)2、
–
SO2N(R6)2或
–
S...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：修复治疗公司，
类型：发明
国别省市：