化合物、药物组合物和制备化合物的方法及其使用的方法技术

公开了可用于治疗有需要的受试者的化合物及其药学上可接受的盐。本文公开的化合物可以是酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶(Myt1)的抑制剂。还公开了含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以及它们的制备和使用方法。备和使用方法。备和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物、药物组合物和制备化合物的方法及其使用的方法


[0001]本专利技术涉及化合物和药物组合物、它们的制备和它们在治疗疾病或病状例如癌症并且特别是那些依赖于膜相关酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制激酶(Myt1)(基因名称PKMYT1)的活性的疾病或病状(例如携带CCNE1扩增/过表达的癌症或FBXW7突变的癌症)中的用途。

技术介绍

[0002]DNA不断经受可能导致DNA损伤的内源性损害(例如，停滞的复制叉、活性氧种类)和外源性损害(UV、电离照射、化学物质)。因此，细胞已经建立了复杂的机制来抵消这些有害事件，否则这些有害事件会损害基因组完整性并且导致基因组不稳定疾病诸如癌症。这些机制统称为DNA损伤响应(DDR)。整个DDR的一个组成部分是激活在细胞周期的各个阶段调节特定的DNA修复机制的各种检查点通路，包括G1、S、G2和有丝分裂检查点。由于p53突变，大多数癌细胞已经失去了它们的G1检查点，并且因此在进入有丝分裂并分裂成2个子细胞之前，依赖于G2检查点来进行必要的DNA损伤校正。
[0003]需要新的抗癌治疗方法，例如那些利用小分子的方法，尤其是允许靶向的癌症治疗的疗法。

技术实现思路

[0004]在一方面，本专利技术提供了式(I)化合物：
[0005][0006]或其药学上可接受的盐，
[0007]其中
[0008]X、Y和Z中的每一者独立地是N或CR2；
[0009]R1和每个R2独立地是氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C3‑8环烯基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C2‑9杂环基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基、卤素、氰基、
–
N(R7)2、
–
OR7、
–
C(O)N(R8)2、
–
SO2N(R8)2、
–
SO2R
7A
或
–
Q
–
R
7B
；或者R1与一个邻近R1的R2组合以形成任选取代的C3‑6亚烷基；
[0010]R3和R4中的每一者独立地是任选取代的C1‑6烷基或卤素；
[0011]R5是H或
‑
N(R7)2；
[0012]R6是
‑
C(O)NH(R8)、
‑
C(O)R
7A
或
‑
SO2R
7A
；
[0013]每个R7独立地是氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基或
–
SO2R
7A
；或者两个R7基团连同两者附接至的原子组合以形成任选取代的C2‑9杂环基；
[0014]每个R
7A
独立地是任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基或任选取代的C6‑
10
芳基；
[0015]每个R
7B
独立地是羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C1‑9杂芳基、
–
N(R7)2、
–
C(O)N(R8)2、
–
SO2N(R8)2、
–
SO2R
7A
或任选取代的烷氧基；
[0016]每个R8独立地是氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烷氧基烷基、任选取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C3‑8环烷基或任选取代的C1‑9杂芳基；或者两个R8连同它们附接至的原子组合以形成任选取代的C2‑9杂环基；
[0017]Q是任选取代的C1‑6亚烷基、任选取代的C2‑6亚烯基、任选取代的C2‑6亚炔基、任选取代的C3‑8亚环烷基、任选取代的C3‑8亚环烯基、任选取代的C6‑
10
亚芳基、任选取代的C2‑9亚杂环基或任选取代的C1‑9亚杂芳基。
[0018]在一些实施方案中，化合物富含式(IA)阻转异构体：
[0019][0020]在一些实施方案中，X是CR2。在一些实施方案中，化合物具有式(II)：
[0021][0022]在一些实施方案中，化合物富含式(IIA)阻转异构体：
[0023][0024]在一些实施方案中，化合物具有式(III)：
[0025][0026]其中R
2A
是氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C3‑8环烯基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C2‑9杂环基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基、卤素、
–
N(R7)2、
–
OR7、
–
C(O)N(R8)2、
–
SO2N(R8)2、
–
SO2R
7A
或
–
Q
–
R
7B
。
[0027]在一些实施方案中，化合物富含式(IIIA)阻转异构体：
[0028][0029]在一些实施方案中，R
2A
是氢、任选取代的C1‑6烷基或卤素。
[0030]在一些实施方案中，R3是任选取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，R4是任选取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，R4是卤素(例如，氯)。
[0031]在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是任选取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，R2是任选取代的甲基或任选取代的异丙基。R2是卤素。
[0032]在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是卤素。在一些实施方案中，R1是氯或溴。在一些实施方案中，R1是任选取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，R1是任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的异丙基或任选取代的丁基。在一些实施方案中，R1是任选取代的C1‑9杂芳基。在一些实施方案中，R1是1,3
‑
噻唑基、1,2
‑
噻唑基、1,3
‑
噁唑基、苯
并
‑
1,3
‑
噻唑基、苯并
‑
1,3
‑
噁唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中X、Y和Z中的每一者独立地是N或CR2；R1和每个R2独立地是氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C3‑8环烯基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C2‑9杂环基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基、卤素、氰基、
–
N(R7)2、
–
OR7、
–
C(O)N(R8)2、
–
SO2N(R8)2、
–
SO2R
7A
或
–
Q
–
R
7B
；或者R1与一个邻近R1的R2组合以形成任选取代的C3‑6亚烷基；R3和R4中的每一者独立地是任选取代的C1‑6烷基或卤素；R5是H或
‑
N(R7)2；R6是
‑
C(O)NH(R8)、
‑
C(O)R
7A
或
‑
SO2R
7A
；每个R7独立地是氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基或
–
SO2R
7A
；或者两个R7基团连同两者附接至的原子组合以形成任选取代的C2‑9杂环基；每个R
7A
独立地是任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基或任选取代的C6‑
10
芳基；每个R
7B
独立地是羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C1‑9杂芳基、
–
N(R7)2、
–
C(O)N(R8)2、
–
SO2N(R8)2、
–
SO2R
7A
或任选取代的烷氧基；每个R8独立地是氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烷氧基烷基、任选取代的C6‑
10
芳基C1‑6烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C3‑8环烷基或任选取代的C1‑9杂芳基；或者两个R8连同它们附接至的原子组合以形成任选取代的C2‑9杂环基；Q是任选取代的C1‑6亚烷基、任选取代的C2‑6亚烯基、任选取代的C2‑6亚炔基、任选取代的C3‑8亚环烷基、任选取代的C3‑8亚环烯基、任选取代的C6‑
10
亚芳基、任选取代的C2‑9亚杂环基或任选取代的C1‑9亚杂芳基。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物富含式(IA)阻转异构体：
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是CR2。4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)：5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物富含式(IIA)阻转异构体：6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)：其中R
2A
是氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C3‑8环烷基、任选取代的C3‑8环烯基、任选取代的C2‑9杂环基、任选取代的C2‑9杂环基C1‑6烷
基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的C1‑9杂芳基、任选取代的C1‑9杂芳基C1‑6烷基、卤素、
–
N(R7)2、
–
OR7、
–
C(O)N(R8)2、
–
SO2N(R8)2、
–
SO2R
7A
或
–
Q
–
R
7B
。7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物富含式(IIIA)阻转异构体：8.如权利要求6或7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
2A
是氢、任选取代的C1‑6烷基或卤素。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是任选取代的C1‑6烷基。10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是卤素。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是任选取代的C1‑6烷基。12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是卤素。13.如权利要求10或12所述的化合物，其中所述卤素是氯。14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C1‑6烷基。16.如权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的甲基或任选取代的异丙基。17.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是卤素。18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：修复治疗公司，
类型：发明
国别省市：