一种潜在抗病毒药物中间体BL及其合成方法技术

本发明专利技术涉及一种潜在抗病毒药物中间体BL及其合成方法，所述中间体BL的结构式为：其中，R1为C1

【技术实现步骤摘要】
一种潜在抗病毒药物中间体BL及其合成方法


[0001]本专利技术涉及一种潜在抗病毒药物中间体BL及其合成方法。

技术介绍

[0002]瑞德西韦(Remdesivir)是一种抗病毒药。它是由吉利德科学公司开发的，用于治疗埃博拉病毒病和马尔堡病毒感染，后来也发现它对其它相关的病毒(如呼吸道合胞病毒、朱宁病毒、拉沙热病毒和MERS)显示出合理的抗病毒活性。
[0003]2020年10月美国食品药品管理局(FDA)批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新型冠状病毒治疗药物。
[0004]瑞德西韦化学结构如下：
[0005][0006]在我国存在一些关于瑞德西韦中间体的合成方法，但这些方法中均未对瑞德西韦4
‑
氨基吡咯并[2,1
‑
f][1,2,4]三嗪上的氨基进行修饰，而对该氨基进行修饰后所得的中间体有望研制出全新的抗病毒药物。所以有必要对瑞德西韦的中间体进行一定的改进，开发出新的药物中间体。本专利技术开发一条制备中间体BL的工艺路线，目的是提供潜在抗病毒新化合物药物的关键中间体BL。所述中间体BL的化学结构式如下：
[0007][0008]制备该中间体BL的工艺路线如下：
[0009][0010]其中，R1为C1
‑
C6烷基、对甲基苯磺酰基或4
‑
甲氧基苯磺酰基。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种潜在抗病毒药物中间体BL及其合成方法。
[0012]本专利技术的目的通过如下技术方案实现：
[0013]一种潜在抗病毒药物中间体BL，其结构式如下：
[0014][0015]其中，R1为C1
‑
C6烷基、对甲基苯磺酰基或4
‑
甲氧基苯磺酰基。
[0016]所述潜在抗病毒药物中间体BL的合成方法，包括以下步骤：
[0017](1)中间体A的合成：SM(该化合物的合成参考已公开专利技术专利CN102596979)和酰氯发生羟基和氨基的酰化反应得到中间体A。其中，所述SM与中间体A的结构式分别为：
[0018][0019](2)中间体B的合成：中间体A在路易斯酸三氟化硼乙醚溶液的条件下，和TMSCN反应得到中间体B，中间体B的结构式为：
[0020][0021](3)中间体BL的合成：中间体B在路易斯酸BCl3的条件下，脱苄得到中间体BL，中间体BL的结构式为：
[0022][0023]具体反应路线如下：
[0024][0025]其中，R1为C1
‑
C6烷基、对甲基苯磺酰基或4
‑
甲氧基苯磺酰基。
[0026]较之现有技术而言，本专利技术的优点在于：
[0027]1.本专利技术工艺路线半缩醛中间体A在路易斯酸催化的条件下和TMSCN反应，得到很高的非对映体选择性的中间体B。
[0028]2.提供一种操作简单、收率高、产品质量纯度高、手性纯度高，适合放大生产的中间体BL工艺路线。
具体实施方式
[0029]一种潜在抗病毒药物中间体BL，其结构式如下：
[0030][0031]其中，R1为C1
‑
C6烷基、对甲基苯磺酰基或4
‑
甲氧基苯磺酰基。
[0032]所述潜在抗病毒药物中间体BL的制备方法，它包括以下步骤：
[0033](1)中间体A的合成：SM和酰氯发生羟基和氨基的酰化反应得到中间体A，其中，所述SM与中间体A的结构式分别为：
[0034][0035](2)中间体B的合成：中间体A在路易斯酸三氟化硼乙醚溶液的条件下，和TMSCN反应得到B，中间体B的结构式为：
[0036][0037](3)中间体BL的合成：中间体B在路易斯酸BCl3的条件下，脱苄得到中间体BL。
[0038]其中，步骤(1)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中，加入SM、4
‑
二甲基氨基吡啶与二氯甲烷混合溶液，加入TEA，冷却至
‑
40～0℃(更优为
‑
10～0℃)，加入酰氯，搅拌10
‑
15min，再在20～70℃(更优选为25～35℃)下反应4～10h(更优选为5～6h)。TLC检测原料基本消失，加入水淬灭，1N稀盐酸调pH至6
‑
7，分液，有机相经饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7
‑
8，饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，干燥得到中间体A。
[0039]所述SM：4
‑
二甲基氨基吡啶：TEA：酰氯的摩尔比为1：0.01～0.10：1.1～2.0：1.1～2.0，更优选为1:0.02:1.2:1.2。
[0040]其中，步骤(2)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中加入中间体A和DCM，溶解澄清后，加入TMSCN，冷却至
‑
40～0℃(更优为
‑
10～0℃)。搅拌30分钟后，添加三氟化硼乙醚溶液，升至20～50℃(更优为25～30℃)，在此温度条件下反应6～15h(更优为8～10h)。TLC检测原料基本消失，在反应液中加入TEA淬灭反应，加入水，1N稀盐酸调pH至6
‑
7，分液，有机相经饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7
‑
8，饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，干燥得到中间体B。
[0041]所述中间体A：TMSCN：三氟化硼乙醚的摩尔比为1：2～6：2～8，更优选为1：4.5：5。
[0042]其中，步骤(3)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中加入中间体B和DCM，
冷却至
‑
80～
‑
20℃(更优为
‑
65～
‑
75℃)，加入1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液，在此温度条件下反应1～6h(更优为2～3h)。TLC检测原料基本消失，然后加入三乙胺的甲醇溶液淬灭反应，升温至室温，减压浓缩，加正己烷洗3次，再加入2
‑
甲基四氢呋喃洗涤，水洗涤，搅拌，静置，分液，收集有机相层，合并有机相层，有机相层用饱和食盐水洗涤，之后分液，滤液浓缩，得到的滤饼用2
‑
甲基四氢呋喃和甲基叔丁醚打浆，过滤干燥得到中间体BL。
[0043]所述中间体B：三氯化硼的摩尔比为1:2～4，更优选为1：3.5。
[0044]下面结合实施例对本
技术实现思路
进行详细说明：
[0045]以下实施例中，根据不同的实施例将中间体A分别命名为中间体A1至A
n
，相应的中间体B以及中间体BL也参考该规则命名。
[0046]实施例1
[0047]1.1中间体A1的合成(中间体A为中间体A1时，R1为特戊酰基)
[0048]在氮气保护下，在三口瓶中，加入55.2g(100mmol)SM、0.24g(2mmol)4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种潜在抗病毒药物中间体BL，其特征在于：其结构式如下：其中，R1为C1
‑
C6烷基、对甲基苯磺酰基或4
‑
甲氧基苯磺酰基。2.如权利要求1所述的潜在抗病毒药物中间体BL的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：步骤(1)中间体A的合成：SM和酰氯发生羟基和氨基的酰化反应得到中间体A，其中，所述SM与中间体A的结构式分别为：R1为C1
‑
C6烷基、对甲基苯磺酰基或4
‑
甲氧基苯磺酰基；步骤(2)中间体B的合成：中间体A在路易斯酸三氟化硼乙醚溶液的条件下，和TMSCN反应得到中间体B，中间体B的结构式为：R1为C1
‑
C6烷基、对甲基苯磺酰基或4
‑
甲氧基苯磺酰基；步骤(3)中间体BL的合成：中间体B在路易斯酸BCl3的条件下，脱苄得到中间体BL，中间体BL的结构式为：
R1为C1
‑
C6烷基、对甲基苯磺酰基或4
‑
甲氧基苯磺酰基。3.根据权利要求2所述的潜在抗病毒药物中间体BL的合成方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中，加入SM、4
‑
二甲基氨基吡啶与二氯甲烷混合溶液，加入TEA，冷却至
‑
40～0℃，加入酰氯，搅拌10
‑
15min，再在20～70℃下反应4～10h；TLC检测原料消失后，加入水淬灭，1N稀盐酸调pH至6
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7，分液，有机相经饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7
‑
8，饱和氯化钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈华栋，邱炳林，钟宝香，黄志征，李金林，陈书红，
申请(专利权)人：海化生命厦门科技有限公司，
类型：发明
国别省市：