一种抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：(1)中间体MP

【技术实现步骤摘要】
一种抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法。

技术介绍

[0002]新冠疫情影响到全球人民的生活，尤其是今年4月份印度第二波疫情的爆发，每天以30
‑
40万的新增患者，牵动了全世界人民的目光。开发能够治疗或者预防新型冠状病毒药物迫在眉睫。
[0003]2020年12月7日美国乔治亚州立大学的研究人员可能发现了一种能在受感染后立即杀死病毒的药物。研究团队在动物试验中发现，新的抗病毒药物Molnupiravir也称(莫那匹韦)能在24小时内完全阻断病毒的传播。其作用机制令病毒的核糖核酸(RNA)产生突变，以此阻止病毒繁殖。该药物的临床速度迅速推进，目前该药物在进行多项的III期临床试验，2021年1月20日该药物被授权给全球27家仿制药公司仿制生产，生产的药品提供105个中低收入国家。
[0004]由于该药物的临床剂量特别大，临床有200mg、400mg和800mg，一天2 片，一共吃5天。我们以400mg为例，一个患者要吃4g,截止目前还有3500W 患者，供需要原料药140吨，考虑到部分地区的患者数据远远超过官方报道的数据，尤其是以发展中国家人口大国，如印度和巴西等。预期患者保守估计还有3亿左右，那意味着全球的原料药用量大约在1200吨。因此，研发开发莫那匹韦的工艺特别的重要。
[0005]原研以胞苷作为起始原料的合成路线如下：
[0006][0007]该路线以胞苷作为起始原料经过二醇保护得到A，A再酯化得到B，B在羟胺化得到C，C脱保护得到莫那匹韦；或者得到的B，羟胺化和脱保护同时进行得到莫那匹韦。
[0008]此条路线最大的问题酯化和脱保护这2步反应收率相对较低，而且反应时间较长，
因此有必要开发一条操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的路线。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法。
[0010]本专利技术的目的通过如下技术方案实现：一种抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：
[0011](1)中间体MP
‑
C的合成：将化合物MP
‑
B溶解于有机溶剂中，在碱性条件和催化剂条件下，加入异丁酸酐酯化反应得到中间体MP
‑
C；所述化合物MP
‑
B 以及中间体MP
‑
C的结构式分别为：
[0012][0013](2)中间体MP
‑
D和莫那匹韦的合成：
[0014]中间体MP
‑
D的合成：步骤(1)所得的中间体MP
‑
C在酸做溶剂条件下脱保护得到中间体MP
‑
D，所述中间体MP
‑
D的结构式为
[0015][0016]莫那匹韦的合成：所得的中间体MP
‑
D肟酯水解反应得到莫那匹韦(API)，所述莫那匹韦的结构为：
[0017]本专利技术莫那匹韦的具体合成路线如下：
[0018][0019]较之现有技术而言，本专利技术的优点在于：本专利技术莫那匹韦的制备方法操作简单、一锅煮、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产。
附图说明
[0020]图1是本专利技术中间体MP
‑
C的质谱图。
[0021]图2是本专利技术中间体MP
‑
D的核磁谱图。
具体实施方式
[0022]下面结合实施例对本
技术实现思路
进行详细说明：
[0023]一种抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：
[0024](1)中间体MP
‑
C的合成：将化合物MP
‑
B溶解于有机溶剂中，在碱性条件和催化剂条件下，加入异丁酸酐酯化反应得到中间体MP
‑
C；所述化合物MP
‑
B 以及中间体MP
‑
C的结构式分别为：
[0025][0026]其中，所述的化合物MP
‑
B的合成可按照专利WO2016106050工艺步骤完成。
[0027](2)中间体MP
‑
D和API的合成：
[0028]中间体MP
‑
D的合成：步骤(1)所得的中间体MP
‑
C在酸做溶剂条件下脱保护得到中间体MP
‑
D，所述中间体MP
‑
D的结构式为：
[0029][0030]莫那匹韦的合成：所得的中间体MP
‑
D肟酯水解反应得到莫那匹韦(API)，所述莫那匹韦的结构为：
[0031][0032]其中，步骤(1)的具体操作方法为：
[0033]在反应瓶中，加入化合物MP
‑
B并用有机溶剂A溶解，再加入碱性试剂和催化试剂，在10
‑
60℃(优选为20～30℃)条件下，慢慢滴加异丁酸酐，再在此温度下继续反应1
‑
24h(优选为3
‑
5h)；反应完成后在反应瓶中加入EA和水，搅拌 15min，再用乙酸乙酯萃取2遍，得到的有机溶液用水洗涤2遍，有机层浓缩的得到固体MP
‑
C。
[0034]其中，所述化合物MP
‑
B、碱性试剂、催化剂和异丁酸酐的摩尔比为 1.0:3.0～7.0:
0.1～1.0:1.5～3.5(更优选为1.0:5.0:0.2:2.2)。
[0035]所述有机溶剂A为DMF、NMP、DMSO、THF或丙酮，优选为丙酮；
[0036]所述碱性试剂为TEA或DIPEA，优选为TEA；
[0037]所述催化试剂为吡啶或DMAP，优选为DMAP；
[0038]步骤(2)的具体操作方法为：
[0039]在反应瓶中，加入固体化合物MP
‑
C，用酸做溶剂，然后在20
‑
100℃(优选为60
‑
70℃)下反应2
‑
24h(优选为10
‑
12h)；反应完毕后将反应液浓缩，备用。
[0040]在上述备用溶液中，加入氨水溶液，搅拌1h，然后加入30％羟胺水溶液，和有机溶剂B，在10
‑
100℃(优选为20
‑
30℃)温度下反应0.5
‑
10h(优选为1
‑
2h)，反应完毕后加入MTBE和水，萃取分液，有机层浓缩得到的滤饼用MTBE洗涤，滤饼干燥得到莫那匹韦。
[0041]所选酸为85％CH3COOH或甲酸，优选为85％CH3COOH；
[0042]所选MP
‑
C(g):85％CH3COOH(ml)为1：1～10，更优选为1：3.5；
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：它包括以下工艺步骤：(1)中间体MP
‑
C的合成：将化合物MP
‑
B溶解于有机溶剂中，在碱性条件和催化剂条件下，加入异丁酸酐酯化反应得到中间体MP
‑
C；所述化合物MP
‑
B以及中间体MP
‑
C的结构式分别为：(2)中间体MP
‑
D和莫那匹韦的合成：中间体MP
‑
D的合成：步骤(1)所得的中间体MP
‑
C在酸做溶剂条件下脱保护得到中间体MP
‑
D，所述中间体MP
‑
D的结构式为莫那匹韦的合成：所得的中间体MP
‑
D肟酯水解反应得到莫那匹韦(API)，所述莫那匹韦的结构为：2.根据权利要求1所述的抗新型冠状病毒药物莫那匹韦的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：在反应瓶中，加入化合物MP
‑
B，有机溶剂A，再加入碱性试剂和催化试剂，在10
‑
60℃条件下，慢慢滴加异丁酸酐，再在此温度下继续反应1
‑
24h；反应完成后在反应瓶中加入EA和水，搅拌15min，再用乙酸乙酯萃取2遍，得到的有机溶液用水洗涤2遍，有机层浓缩的得到固体MP
‑
C；其中，所述化合物MP
‑
B、碱性试剂、催化剂和异丁酸酐的摩尔比为1.0:3.0～7.0:0.1～1.0:1....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈华栋，邱炳林，钟宝香，黄志征，李金林，陈书红，
申请(专利权)人：海化生命厦门科技有限公司，
类型：发明
国别省市：