一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：(1)中间体B的合成：将中间体A与脱水试剂反应制得中间体B；(2)中间体C的合成：中间体B利用HCl脱保护得中间体C；(3)尼玛瑞韦的合成：中间体C与物料SM1缩合反应得到尼玛瑞韦；本发明专利技术采取并联的反应方式，缩短反应路线，成本低、操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产尼玛瑞韦。其中，中间体A、中间体B、中间体C以及物料SM1的结构式分别为：结构式分别为：结构式分别为：

Preparation method of nimarevir, an anti covid-19 drug

【技术实现步骤摘要】
一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法。

技术介绍

[0002][0003]新冠口服药物Paxlovid由新冠肺炎3CL蛋白酶抑制剂尼玛瑞韦 (Nirmatrelvir)(PF
‑
07321332)和抗病毒疗法利托那韦(ritonavir)组成。该款药物作为目前已上市且疗效最好的口服类药物，经临床试验验证，可使新冠相关的死亡风险降低89％。
[0004]Paxlovid是一种复方制剂，由300mg(2片150mg)nirmatrelvir和一片100mg 利托那韦组成，每天服药2次，连续服药5天。一盒药物含有5个泡罩包装的 Paxlovid，作为nirmatrelvir片剂和利托那韦片剂的联合包装，提供完整5天疗效所需的全部剂量。
[0005]由于该药物的其中一个成分尼玛瑞韦(nirmatrelvir)，合成难度大，剂量也大，为150mg/片。根据临床用量，150mg，一天2片，一共吃5天。一名患者的剂量为1.5g。截止目前还有9600W患者，供需要原料药140吨，考虑到部分地区的患者数据远远超过官方报道的数据，尤其是以发展中国家人口大国，如印度和巴西等。预期患者保守估计还有3亿左右，那意味着全球的原料药用量大约在450吨。因此，研发尼玛瑞韦的工艺特别的重要。由于该化合物目前比较新，能够查到的文献合成路线特别的少，我们通过检索查到文献出自于 medRxiv(doi:https://doi.org/10.1101/2021.07.28.21261232)，文献中报道原研合成如下：
[0006]以SM1作为起始原料，经过胺酯交换和脱保护反应得到B；SM2和氨基酸缩合得到C；再经过酯水解得到D，D脱保反应后得到E,在胺基交换得到F，F 再和B缩合得到G，G在Burgess试剂下脱水得到尼玛瑞韦的甲基叔丁基醚络合物H，H再结晶得到尼玛瑞韦。
[0007]此条路线存在的问题是反应路线长，基本上选择的串联反应类型；在制备C 的过程中采取柱层析分离；所使用的试剂价格高，如Burgess试剂；反应收率相对较低，而且反应时间较长。因此有必要开发一条操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的路线。
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种路线短、成本低、操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，本专利技术采取并联的反应方式，缩短反应路线。
[0010]本专利技术的目的通过如下技术方案实现：一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：
[0011](1)中间体B的合成：将中间体A(中间体A的制备采用文献medRxiv 报道的合成方法)溶解于有机溶剂A中，加入脱水试剂反应得到中间体B，所述中间体A与中间体B的结构式分别为：
[0012][0013](2)中间体C的合成：步骤(1)所得的中间体B溶于有机溶剂B，加入 HCl脱保护反应得到中间体C，所述中间体C的结构式为：
[0014][0015](3)尼玛瑞韦的合成
[0016]3.1尼玛瑞韦粗品D的合成：步骤(2)所得的中间体C和物料SM1(物料 SM1的制备采用文献medRxiv报道合成方法)，缩合反应得到尼玛瑞韦粗品D；
[0017]3.2尼玛瑞韦的合成：步骤3.1所得的奈码特韦粗品D在溶剂作用下，重结晶得到尼玛瑞韦；所述物料SM1与尼玛瑞韦的结构分别为：
[0018][0019]本专利技术所述抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法的具体合成路线如下：
[0020][0021]较之现有技术而言，本专利技术采取并联的反应方式，缩短反应路线。本专利技术的合成工艺路线短、成本低、操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的尼玛瑞韦。
具体实施方式
[0022]下面结合实施例对本
技术实现思路
进行详细说明：
[0023]一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：
[0024](1)中间体B的合成：将中间体A(中间体A的制备参考文献medRxiv 报道合成方法)溶解于有机溶剂A中，加入脱水试剂反应得到中间体B，所述中间体A与中间体B的结构式分别为：
[0025][0026](2)中间体C的合成：步骤(1)所得的中间体B溶于有机溶剂B，加入 HCl脱保护反应得到中间体C，所述中间体C的结构式为：
[0027][0028](3)尼玛瑞韦的合成
[0029]3.1尼玛瑞韦粗品D的合成：步骤(2)所得的中间体C和物料SM1(物料 SM1的制备采用文献medRxiv报道合成方法)，缩合反应得到尼玛瑞韦粗品D；
[0030]3.2尼玛瑞韦的合成：步骤3.1所得的奈码特韦粗品D在溶剂作用下，重结晶得到尼玛瑞韦；所述物料SM1与尼玛瑞韦的结构分别为：
[0031][0032]其中，步骤(1)的具体操作方法为：
[0033]在反应瓶中，加入中间体A并用有机溶剂A溶解，降低温度至0
‑
10℃后，再加入脱水试剂，再升温至20
‑
60℃(更优选为25
‑
30℃)，在此温度条件下反应1
‑
10h(更优选为3
‑
4h)，反应完毕后，再在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液；有机层分离、浓缩，然后浓缩液用50％EA/甲基叔丁基醚溶液溶解，再分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤2遍，有机层浓缩得到固体中间体B；
[0034]其中，所述中间体A、脱水试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0(更优选为1.0： 2.5)；
[0035]所述有机溶剂A为DMF、DCM、NMP、THF或二氧六环，优选为DMF；
[0036]所述的脱水试剂为Burgess试剂、三氟乙酸酐/TEA或三氟乙酸酐/N
‑
甲基吗啡啉，更优选为三氟乙酸酐/N
‑
甲基吗啡啉。
[0037]步骤(2)的具体操作方法为：
[0038]在反应瓶中，加入中间体B并用有机溶剂B溶解，在低温条件
‑
30
‑
10℃ (优选为0
‑
5℃)下，慢慢加入一定量的HCl有机溶液，加入完毕后，升温到 30
‑
80℃(优选为45
‑
50℃)后，反应3
‑
10h(优选为4
‑
5h)；之后，冷却到室温，浓缩有机溶剂得到固体中间体C；
[0039]其中，所述中间体B、HCl的摩尔比为1.0:3.0
‑
10.0(更优选为1.0:5.0)；
[0040]所述有机溶剂B为DCM、NMP、DMSO、THF、乙醇、异丙醇(IPA)或甲醇中的一种，优选为异丙醇；
[0041]所述HCl有机溶液为HCl甲醇溶液、HCl乙醇溶液、HCl异丙醇溶液、HCl 二氧六环溶液，优选为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)中间体B的合成：将中间体A溶解于有机溶剂A中，加入脱水试剂反应得到中间体B，所述中间体A与中间体B的结构式分别为：(2)中间体C的合成：步骤(1)所得的中间体B溶于有机溶剂B，加入HCl脱保护反应得到中间体C，所述中间体C的结构式为：(3)尼玛瑞韦的合成：3.1尼玛瑞韦粗品D的合成：步骤(2)所得的中间体C和物料SM1，缩合反应得到尼玛瑞韦粗品D；3.2尼玛瑞韦的合成：步骤3.1所得的尼玛瑞韦粗品D在溶剂作用下，重结晶得到尼玛瑞韦；所述物料SM1与尼玛瑞韦的结构分别为：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：在反应瓶中，加入中间体A并用有机溶剂A溶解，降低温度至0
‑
10℃后，再加入脱水试剂，再升温至20
‑
60℃，在此温度条件下反应1
‑
10h，反应完毕后，再在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液；有机层分离、浓缩，然后浓缩液用50％EA/甲基叔丁基醚溶液溶解，再分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤2遍，有机层浓缩得到固体中
间体B；其中，所述中间体A、脱水试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为DMF、DCM、NMP、THF或二氧六环中的一种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的脱水试剂为Burgess试剂、三氟乙酸酐/TEA或三氟乙酸酐/N
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甲基吗啡啉中的一种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：在反应瓶中，加入中间体B并用有机溶剂B溶解，在低温条件
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30
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10℃下，慢慢加入HCl有机溶液，加入完毕后，升温到30
‑
80℃后，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈华栋，邱炳林，钟宝香，黄志征，李金林，陈书红，
申请(专利权)人：海化生命厦门科技有限公司，
类型：发明
国别省市：