雄性激素受体结合分子及其用途制造技术

一种雄性激素受体(androgen receptor,AR)结合分子，其具有以下所示的式(I)的结构：其中，为E与G独立地为CH2或CH，为为为OH、NH

【技术实现步骤摘要】
雄性激素受体结合分子及其用途


[0001]本公开涉及一种雄性激素受体结合分子与其用途，且特别涉及一种由其 所制备的蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)的相关 用途。

技术介绍

[0002]前列腺癌为全球男性的发病率第二高的癌症，居美国男性癌症死亡原因 的第二位。
[0003]前列腺癌诊断的初期疗效五年存活率可达90％以上。然而，90％的前列 腺患者接受第一线雄性激素剥夺疗法(androgen
‑
deprivation therapy,ADT)治 疗后，仅2
‑
5年后，其前列腺癌即会复发并演化成去势疗法抗性前列腺癌 (castration
‑
resistant prostate cancer,CRPC)。一旦转变成去势疗法抗性前列腺 癌，患者五年存活率下降至30％，其中50％患者具有雄性激素突变(ARmutation)、雄性激素扩增(AR amplification)或形成雄性激素变异体(AR
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雄性激素受体结合分子，具有以下所示式(I)的结构：其中，当为且E与G独立地为CH2或CH时，为为为OH、NH
‑2、OTf或C
‑
C三键，X为CF3或三氟苯基，而Y与Z独立地为CH2或CH；或当为时，为不存在，X为CF3，而Y与Z独立地为CH2。2.如权利要求1的雄性激素受体结合分子，其中所述雄性激素受体结合分子包括具有以下所示式(II)至式(VI)的任一结构的化合物：
。3.如权利要求1的雄性激素受体结合分子，其中雄性激素受体结合分子的结合目标包括全长的雄性激素受体和/或雄性激素受体V7。4.一种化合物，其具有以下所示的式(α)的结构：A
‑
R1‑
L
‑
R2‑
E
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式(α)，其中，A为雄性激素受体结合域(binding moiety)，具有以下所示式(I
’
)的结构：其中，当为且E与G独立地为CH2或CH时，为X为CF3或三氟苯基，而Y与Z独立地为CH2或CH；或当为时，为不存在，X为CF3，而Y与Z独立地为CH2，R1与R2为接位点，其中，R1为O、N、C
‑
C三键或C
‑
C单键，又其中当为不存在时，R1
不存在，且直接与L连接，而R2为NH、COO、C
‑
C三键或C
‑
C单键，L为连接符，其包括下述的至少一者：总原子数为7
‑
17的聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚丙二醇(poly propylene glycol,PPG)、饱和碳链、糖、芳香环与杂环，E为E3泛素连接酶(E3 ubiquitin ligase)结合域，其包括下列所示的结构之一：
5.如权利要求4的化合物，其中所述雄性激素受体结合域包括具有以下所示式(II
’
)至式(VI
’
)的任一结构：。6.如权利要求4的化合物，其中所述聚乙二醇具有以下结构：7.如权利要求4的化合物，其中所述聚丙二醇具有以下结构：
8.如权利要求4的化合物，其中所述饱和碳链具有以下结构之一：与9.如权利要求4的化合物，其中所述糖类具有以下结构之一：与10.如权利要求4的化合物，其中所述芳香烃具有以下结构之一：其中所述芳香烃具有以下结构之一：与11.如权利要求4的化合物，其中所述杂环具有以下结构之一：与12.如权利要求4的化合物，其中所述化合物包括以下所示的化合物之一：
。13.一种药物组合物，包括：化合物；以及药学上可接受的载体或盐类，其中所述化合物，具有以下所示的式(α)的结构：A
‑
R1‑
L
‑
R2‑
E
ꢀꢀꢀꢀ
式(α)，其中，A为雄性激素受体结合域，具有以下所示式(I
’
)的结构：其中，当为且E与G独立地为CH2或CH时，为X为CF3或三氟苯基，而Y与Z独立地为CH2或CH；或当为时，
为不存在，X为CF3，而Y与Z独立地为CH2，R1与R2为接位点，其中，R1为O、N、C
‑
C三键或C
‑
C单键，又其中当为不存在时，R1不存在，且直接与L连接，而R2为NH、COO、C
‑
C三键或C
‑
C单键，L为连接符，其包括下述的至少一者：总原子数为7
‑
17的聚乙二醇、聚丙二醇、饱和碳链、糖、芳香环与杂环，E为E3泛素连接酶结合域，其包括下列所示的结构之一：
与14....

【专利技术属性】
技术研发人员：傅志伟，刘皓瑄，洪秋莲，林于菁，胡璨麟，黄建智，
申请(专利权)人：财团法人工业技术研究院，
类型：发明
国别省市：