一类咪唑并嘧啶化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供一类咪唑并嘧啶化合物、其制备方法及用途。具体地，本发明专利技术提供式I所示化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N

【技术实现步骤摘要】
一类咪唑并嘧啶化合物、其制备方法及用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一类咪唑并嘧啶化合物、其制备方法及用途。

技术介绍

[0002]布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton
’
s tyrosine kinase,BTK)是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，在除T细胞和终末分化的浆细胞外的所有造血细胞中均有表达，主要在B细胞和髓细胞中表达。BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，主要参与B淋巴细胞中各种细胞内外信号的传导和放大，包括Toll样受体(TLR)、趋化因子和Fc受体信号传导，调节正常B细胞的增殖、分化与凋亡。
[0003]BTK在多种B细胞肿瘤中表达异常，使BCR信号通路异常激活，从而引发各种恶性淋巴瘤，如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等。目前，临床验证已表明，对于以慢性淋巴细胞白血病为代表的B细胞瘤，BTK是安全有效的一个优良靶点。在自身免疫性疾病领域，早在上世纪八九十年代的基础研究中，人们即已发现，BTK缺陷型小鼠难以罹患类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。BTK过度表达本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N
‑
氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，所述化合物具有式(I)的结构：其中，每个R1各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
OR5；R2选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；每个R3各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、
‑
OR7和
‑
NR7(R8)；R4选自3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R9取代；R5选自H和C1‑6烷基；R6选自H、卤素、氰基、硝基、C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
NR
11
(R
12
)、
‑
N(R
12
)C(O)R
13
、
‑
C(O)NR
11
(R
12
)、
‑
C(O)R
13
、
‑
S(O)2‑
NR
11
(R
12
)、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R7和R8各自独立地选自H和C1‑6烷基；或者，R7和R8连同其相连的氮原子共同形成3
‑
7元杂环基；R9选自H、卤素、氰基、硝基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、
‑
OR
14
、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
14
、
‑
NR
14
(R
15
)、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基；R
10
选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
11
选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
12
选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；或者，R
11
、R
12
连同其相连的氮原子共同形成3
‑
7元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
O
‑
C1‑6烷基的取代基取代；R
13
选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
12元杂环基，所述烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
14
选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，
所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；R
15
选自H和C1‑6烷基；L选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
C(O)
‑
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
和
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(O)
‑
NH
‑
；m为0、1、2、3或4；n为0、1或2。2.权利要求1所述的化合物，其中R2选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；R6选自H、卤素、氰基、硝基、C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OH、
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
NR
11
(R
12
)、
‑
C(O)NR
11
(R
12
)、
‑
C(O)R
13
和3
‑
6元杂环基；R
10
选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；R
11
选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；R
12
选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；或者，R
11
、R
12
连同其相连的氮原子共同形成3
‑
7元杂环基，所述杂环基可以任选地被一个或多个选自氧代、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和
‑
O
‑
C1‑6烷基的取代基取代；R
13
选自C1‑6烷基、3
‑
6元杂环基和C3‑
10
环烷基，所述烷基、杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基的取代基取代；优选的，R2选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R6取代；R6选自卤素、C1‑4烷基、
‑
OR
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
C(O)NR
11
(R
12
)、
‑
C(O)R
13
和3
‑
6元杂环基；R
10
选自H和C1‑4烷基；R
11
选自H和C1‑4烷基；R
12
选自H和C1‑4烷基；R
13
选自任选地被一个或多个羟基取代的C1‑4烷基、3
‑
6元杂环基和C3‑
10
环烷基；优选的，R2选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3
‑
6元单杂环基、7
‑
10元双杂环基、苯基和吡啶基，所述烷基、环烷基、杂环基、苯基和吡啶基任选地被一个或多个R6取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：何婷，任云，刘金明，陈杨，刘叶，田强，宋宏梅，葛均友，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：