【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦中间体合成方法
[0001]本专利技术涉及一种瑞德西韦中间体合成方法，属于化学领域。
技术介绍
[0002]瑞德西韦是最近市面上的一款抗病毒药物，为了降低成本，其合成方法在持续改进中，但随着我国环保要求的日益提高对合成药物的三废排放也日益提高，三废过高面临处理成本极高甚至因其过多不能生产的问题。其中一个含吡咯环的中间体的生产就存在这一问题，其结构如下：
[0003][0004]瑞德西韦吡咯环片段的合成工艺相对较固定，最后一步主要以氰基化合物关环得到目标化合物，合成文献较多但主要方法如下：
[0005][0006]该方法第一步以二氧六环为溶剂在酸催化下回流关环，反应结束回收溶剂二氧六环，乙醇结晶得到化合物2
‑
1，该步骤基本没有废水，溶剂二氧六环和乙醇也基本可以回收。
[0007]第二步上氰基用乙腈作为反应溶剂，氯磺酰异氰酸酯和过量DMF共同作用上氰基，反应较好，但后处理用大量水淬灭和疏水溶剂萃取，导致产生大量高氨氮和高COD废水，处理困难三废成本很高，萃取产物的溶剂为乙腈...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种式V所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在质子酸存在下，将式III所示化合物与甲酰胺进行如下反应得到式V所示化合物即可，其中，环A为5～6元杂芳环、6～10元芳环、被1、2或3个R
a
取代的5～6元杂芳环或被1、2或3个R
a
取代的6～10元芳环；所述R
a
分别独立地为C1～C4烷基；R
D
为
‑
CN、
‑
COOCH3、
‑
COOH或
‑
CHO；当R
D
为
‑
CN时，R
d
为
‑
NH2；当R
D
为
‑
COOCH3时，R
d
为
‑
C＝O；当R
D
为
‑
COOH时，R
d
为
‑
C＝O；当R
D
为
‑
CHO时，R
d
为H；为双键或单键，相邻的两个不同时为双键；Z为N或C；R为
‑
NR1R2，R1和R2分别独立地为H或COOR3；R3为C1～C4烷基；X为N。2.如权利要求1所述的式V所示化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足下列条件中的一个或多个：a)所述反应在腈类作为反应溶剂条件下进行；优选在乙腈作为反应溶剂条件下进行；b)所述反应在开放体系中进行；c)所述环A为5～6元杂芳环或6～10元芳环；优选为5～6元杂芳环；进一步优选为吡咯环；d)所述R
a
为甲基、乙基、丙基或丁基；e)所述R
D
为
‑
CN；f)所述R中，R1和R2至少有一个为H；所述R优选为
‑
NH2或
‑
NHBoc；g)所述Z为N；h)所述X为N；i)所述质子酸为无机酸的水溶液；优选硫酸、盐酸、硝酸或磷酸的水溶液；进一步优选硫酸的水溶液；j)所述式III所示化合物与甲酰胺的摩尔比为1:5～1:3；优选为1:3；k)所述反应的温度为80～120℃；优选85～115℃；进一步优选90℃、100℃或110℃；l)所述反应的时间为5～16小时；优选为8～10小时；进一步优选8或10小时；m)所述反应完全后还包括后处理，所述后处理操作为对反应产物减压浓缩，冷却，重结晶。3.如权利要求2所述的式V所示化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足下列条件中的一个或多个：n)当所述反应在无机酸的水溶液的存在下进行时，所述式III所示化合物与水和酸的总量的摩尔比为1:1～1:2；优选所述式III所示化合物与水和酸的总量的摩尔比1:1.5；
o)所述反应先在85℃～95℃(例如90℃)下反应0.5～2小时(例如1小时)，然后95℃～105℃(例如100℃)下反应0.5～2小时(例如1小时)，最后在105℃～115℃(例如110℃)下反应4～12小时(例如8小时)；p)所述后处理中，所述减压浓缩的温度为70℃～90℃；优选80℃；所述减压浓缩的压力为150Pa～450Pa；优选300Pa；所述减压浓缩的时间为1～6小时；优选3小时；所述冷却为冷却至60℃～80℃；优选至70℃；所述重结晶为在醇类中重结晶；优选在乙醇中重结晶；所述重结晶操作为加入乙醇后冷却至
‑
5℃～5℃(例如0℃)，搅拌0.5～2小时(例如1小时)，然后抽滤，所述式III所示化合物与乙醇的质量比为1：6～2：3；优选105：300；q)所述反应在开放体系中进行；所述A为吡咯；所述R
D
为
‑
CN；所述R为
‑
NHBoc；所述Z为N；所述X为N；所述酸优硫酸；所述式III所示化合物与甲酰胺的摩尔比为1：3；所述式III所示化合物与酸的摩尔比为1：1.5；所述反应先在90℃下反应1小时，然后100℃下反应1小时，最后在110℃下反应8小时；所述反应完全后对反应产物在80℃，300Pa条件下减压浓缩3小时，冷却至70℃，加入乙醇后冷却至0℃，搅拌1小时后抽滤，所述式III所示化合物与乙醇的质量比为105：300。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的式V所示化合物的制备方法，其特征在于，所述R
D
为
‑
CN；还包括式3所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式2所示化合物与氯磺酰异氰酸酯和甲酰胺进行如下反应得到式3所示化合物即可，其中，所述环A、R和Z的定义如权利要求1
‑
3任一项所述。5.如权利要求4所述的式V所示化合物的制备方法，其特征在于，在所述式3所示化合物的制备方法中，满足下列条件中的一个或多个：r)所述溶剂为酯类溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂中的一种或多种；优选为乙酸乙酯，甲基叔丁基醚或乙腈的一种或多种；进一步优选为乙腈；s)所述反应在开放体系中进行；t)所述式2所示化合物与甲酰胺的摩尔比为1：2～1：5；优选为1：3；u)所述式2所示化合物与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为1：1.0～1：2.0；优选为1：1.1；v)所述式2所示化合物与溶剂的质量比为1：5.0～1：20.0；优选为1：5.0；w)所述反应的温度为
‑
5～5℃；优选
‑
5～0℃；进一步优选
‑
5℃或0℃；x)所述反应的时间为0.5～24小时；优选为2～6小时；进一步优选3小时；y)所述反应操作为：步骤1：式2所示化合物先与氯磺酰异氰酸酯混合；步骤2：将所述步骤1得到的混合物再与甲酰胺反应；z)在所述式3所示化合物的制备方法中，所述反应完毕后加入淬灭试剂淬灭反应；所述淬灭试剂为水；所述式2所示化合物与淬灭试剂的摩尔比为1:0.5～1：2；优选为1:1.5；加入所述淬灭试剂后搅拌0.5
‑
2小时；优选1小时；搅拌温度为
‑
5～0℃；优选搅拌温度为
‑
5℃。6.如权利要求5所述的式V所示化合物的制备方法，其特征在于，在所述式3所示化合物
的制备方法中，满足下列条件中的一个或多个：aa)所述步骤1中，式2所示化合物与氯磺酰异氰酸酯混合时，操作如下：先将式2所示化合物溶于溶剂，再加入氯磺酰异氰酸酯进行混合；其中，在室温(例如25℃)下将式2所示化合物溶于溶剂；优选滴加加入氯磺酰异氰酸酯；控温于
‑
5～5℃加入氯磺酰异氰酸酯；优选控温于0℃加入氯磺酰异氰酸酯；所述混合为控温混合，所述混合温度为
‑
5～5℃；优选
‑
5～0℃；进一步优选
‑
5℃；所述混合时间为1～3小时；优选1小时；ab)所述步骤2中，步骤1得到的混合物与甲酰胺反应时，反应操作如下：将甲酰胺加入步骤1得到的混合物中进行反应；其中，将甲酰胺滴加加入步骤1得到的混合物中；所述滴加为0.5
‑
2小时滴加完成；优选为1小时滴加完成；控温
‑
5～5℃将甲酰胺加入反应产物中；优选控温
‑
5～0℃将甲酰胺加入反应产物中；进一步优选
‑
5℃将甲酰胺加入反应产物中；所述反应为控温反应，所述反应温度为
‑
5～0℃；优选
‑
5℃；所述反应时间为1～3小时；优选2小时；ac)所述反应淬灭后包括对所得反应产物减压浓缩得到反应产物粗品，所述减压浓缩的温度为30℃～40℃；优选30℃；所述减压浓缩的压力为
‑
0.15MPa～
‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓冬，王海龙，简勇，刘学军，
申请(专利权)人：南京药坦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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