一类8-氟-9-脂肪胺取代色胺酮衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了8

【技术实现步骤摘要】
一类8
‑
氟
‑9‑
脂肪胺取代色胺酮衍生物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及化工
，具体来说涉及一类8
‑
氟
‑9‑
脂肪胺取代色胺酮衍生物的制备方法及其在抑菌活性的应用。

技术介绍

[0002]色胺酮(tryptanthrin)是一种从多种天然物质中分离得到的吲哚喹唑啉生物碱，其来源包括中国菘蓝(Isatis tinctoria)、日本槐蓝(Polygonum tinctorium)、马蓝(Strobilanthescusia)、靛蓝(Strobilanthesformosanus)和靛木夹竹桃(Wrightia tinctoria)。色胺酮及其衍生物具有广泛的生物活性，包括抗真菌、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗原生动物、抗氧化和抗微生物的作用,具有较好的研究和应用价值。色胺酮及其衍生物，其结构含有共轭芳香环的四元稠杂环分子，分子之间紧密堆积和π
‑
π作用,导致较难溶解，降低化合物的暴露量,影响药效的发挥。
[0003]先导化合物的发现及结构优化是创新药物研究成败的核心问题之一，在先导化合物结构优化过程中,化合物的水溶性起着至关重要的作用，良好的水溶性可以提升化合物的类药性质,提高药物在生物体内的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)等药代动力学特性。通过成盐修饰、引入极性基团、降低脂溶性等一系列化学结构修饰来改善色胺酮及其衍生物的溶剂性，以期获得具备高活性、低毒性、良好的药代动力学性质等各项优良性质的理想药物分子
[0004]当分子含有较大或较多的芳香体系时,通过引入一个或更多的极性片段来调节水溶性，其中各种链状和环状的胺是一种常用的极性基团，这个策略成功的关键在于引入合适的极性基团而不影响化合物的其他重要指标,如活性和安全性等。吗啉环和哌嗪环的应用是该策略的典型代表，其目的是增加化合物的水合作用,促进溶解的热力学过程，最终有效提高化合物的生物活性。
[0005]2019年,Yang等[Yang D.,Zhang S.N.,Fang,X.,Guo L.L.,Hu N.,Guo Z.L.,Li X.S.,Yang S.S.,He J.C.,Kuang C.X.,Yang Q.N
‑
Benzyl/Aryl Substituted Tryptanthrin as Dual Inhibitors ofIndoleamine2,3
‑
Dioxygenase and Tryptophan 2,3
‑
Dioxygenase.[J]J.Med.Chem.2019,62,9161
‑
9174.]设计合成一系列新型的N
‑
苄基/芳基取代的色胺酮，并在酶活性和细胞水平上的IDO1，TDO和IDO2抑制能力进行了评估。发现在这些N
‑
苄基/芳基取代的色胺酮衍生物中，N
‑
苄基取代的化合物显示出更高的IDO1、IDO2和TDO抑制活性，尤其甲基哌嗪苄基取代的化合物表现的更为突出，由于其改善了物理化学性质，大大增强了酶和细胞的活性。
[0006]2020年，Li等[Li Y.Y.,Zhang S.N.,Wang R.,Cui M.H.,Liu W.,Yang Q.,KuangC.X.Synthesis of novel tryptanthrin derivatives as dual inhibitors of indoleamine2,3
‑
dioxygenase 1and tryptophan2,3
‑
dioxygenase.Bioorg.Med.Chem.Lett.2020,30,127159.]合成了12种含醛基、三氮唑、N
‑
苄基环烷酸、N
‑
苄基环烷酸、肉桂酸酯、肉桂酸、硼酸酯、和硼酸等一系列增大色胺酮溶解性的衍生物。生物活性测试显示，所有
化合物均表现出IDO1抑制活性，肉桂酸衍生物(IC
50
＝0.12μm)显示出比具有8
‑
氟色胺酮(IC
50
＝0.534μm)更好的IDO1抑制活性。在TDO抑制活性方面表现更为突出，肉桂酸衍生物(IC
50
＝0.03μm)相对于8
‑
氟色胺酮(IC
50
＝0.937μm)抑制效力增加32倍。
[0007]2020年，Hao等，[Hao,Y.N.,Guo,J.C.,Wang,Z.W.,Liu,Y.X.,Li,Y.Q.,Ma,D.J.,&Wang,Q.M.Discovery of Tryptanthrins as Novel Antiviral and Anti
‑
Phytopathogenic
‑
Fungus Agents.[J]J.Agric.Food Chem.2020,68,5586
‑
5595]考察了色胺酮衍生物对烟草花叶病毒(TMV)和14种植物性病原真菌抑制活性的影响。发现7位四氢吡咯取代色胺酮对TMV具有较高的抗病毒活性，色胺酮6位和14位氢化还原产物对植物真菌表现出较好的抑菌活性，尤其对苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)具有较好的选择性抑菌活性。
[0008]2020年，Kirpotina等[Kirpotina L.N.,Schepetkin I.A.,Hammaker D.,KuhsA.,Khlebnikov A.I.,Quinn M.T.Therapeutic Effects of Tryptanthrinand Tryptanthrin
‑6‑
Oxime in Modelsof Rheumatoid Arthritis.[J]FRONT PHARMACOL,2020,11,1145].研究发现色胺酮肟作为NK1和JNK3潜在治疗靶标，评估了色胺酮和色胺酮肟的体外抗炎作用，色胺酮肟能够有效抑制FLS，SW982滑膜细胞和THP
‑
1单核细胞的IL
‑
6分泌，在治疗类风湿关节炎方面具有相对更大的治疗潜力。同时，使用SwissADME工具分析色胺酮和色胺酮肟的ADME特性，在H
‑
键受体和供体的数量上显著不同，从而影响JNK结合亲和力和结合位点内的位置。
[0009]2020年，Popov等[Popov A.,Klimovich A.,Stysyova O.,Moskovkin T.,ShchekotikhinA.,Grammatikova N.,Dezhenkova L.,KaluzhnyD.,Deriabin P.,Gerasimenko A.,Udovenko A.,StonikV.Design,synthesis and biomedical evaluation of most本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类8
‑
氟
‑9‑
脂肪胺取代色胺酮衍生物，其特征在于，该化合物具有通式(Ⅰ)所示的结构：其中，R1为独立地选自氢，硝基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基，或上述取代基团任意组合的二取代、三取代、四取代的衍生物；R为脂肪胺。2.根据权利要求1所述的一类8
‑
氟
‑9‑
脂肪胺取代色胺酮衍生物，其特征在于：所述的脂肪胺包含低碳脂肪胺(C2～C8)类、高级脂肪胺(C8～C22)类和哌嗪类。3.根据权利要求1所述的一类8
‑
氟
‑9‑
脂肪胺取代色胺酮衍生物，其特征在于：包含其立体异构体或其盐类或其溶剂化合物，R1为独立地选自氢，硝基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4烷烃基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，羟基，氰基，羧基，甲砜基，磺酸基，或上述取代基团任意组合的二取代、三取...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳贵平，张广龙，王贞超，龙雪莎，汪从雨，谭画元，王钦，刘威琴，邹雅玉，吉礼涛，代宇宇，崔筠毫，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：