【技术实现步骤摘要】
西地那非及其中间体的制备方法
[0001]本专利技术属于化学合成领域，且更具体而言，涉及化学合成西地那非 (Sildenafil)及中间体的方法。
技术介绍
[0002]枸橼酸西地那非由辉瑞(Pfizer)研发，最早于1998年3月27日获美国食品药品管理局(FDA)批准，之后于1998年9月14日获欧洲药物管理局 (EMA)批准，后又于1999年1月25日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA)批准上市，由辉瑞最初在美国上市销售，商品名
[0003]枸橼酸西地那非是一种5型磷酸二酯酶(PDE
‑
5)抑制剂，通过抑制能促使环磷酸鸟苷(cGMP)降解的cGMP特异性磷酸二酯酶5型的活性，而对阴茎血流水平进行调控。枸橼酸西地那非用于治疗勃起功能障碍(ED)。
[0004]专利(US5250534A)报道了西地那非的合成方法
[0005][0006]专利(EP812845)报道了西地那非改进的合成方法
[0007][0008]现有的方法存在诸多问题，如制备中间体3硝化反应的安全性问题和硝化废液的处置问题；制备酰胺4中间体使用了二氯亚砜，产生大量的废酸废气。同时还存在路线长、副反应多、收率低、原子不经济等缺点。
[0009]因此发现并开发出更安全、更环保、更简易、更高效、条件温和、成本低廉、适于工业化生产的西地那非新合成路线与工艺条件，就显得尤为重要。同时新方法也要满足ESH管理体系的要求，符合安全环保绿色合成的更高追求和理念，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种制备式I化合物的方法，所述方法为：使式II化合物或其盐化合物与式III化合物反应生成式I化合物：其中，R1选自H或R2选自OR4或NH2，R3选自OR5、NR6R7、氯、溴或碘，R8为H、OR9或卤素，其中，式II化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；其中，R4选自取代或未取代的C1‑
C
20
直链或支链烷基、取代或未取代的C3‑
C
20
环状烷基、取代或未取代的C3‑
C
20
烯烃基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2‑
C
20
杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1‑
C
20
烷基；
‑
O
‑
(C1‑
C
20
烷基)；其中，R5选自氢、取代或未取代的C1‑
C
20
直链或支链烷基、取代或未取代的C3‑
C
20
环状烷基、取代或未取代的C3‑
C
20
烯烃基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2‑
C
20
杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1‑
C
20
烷基；
‑
O
‑
(C1‑
C
20
烷基)；其中，R6和R7各自独立地选自氢和C1‑
C4烷基；C3‑
C
20
烯烃基；C6‑
C
20
芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2‑
C
20
杂芳基；C3‑
C
20
环烷基；其中，R9选自全氟代烷基磺酰基
‑
SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C
10
直链或者支链或者环状全氟取代烷基；烷基磺酰基
‑
SO2Rm，烷基Rm为C1～C
10
直链或者支链或者环状烷基；芳基或取代芳基的苯磺酰基
‑
SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1‑
C
10
直链或者支链或者环状烷基、C1‑
C
10
直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的芳香环基；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基
‑
SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1‑
C
10
直链或者
支链或者环状烷基、C1‑
C
10
直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的苯基；其中，所述反应条件为：(1)式II化合物及其盐和式III所示化合物在碱性试剂的存在下反应制备得式I所示化合物；在反应条件(1)中：所述碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2
‑
甲基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；其中，所述式II化合物或其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为1:1～1:1.5；其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；该反应在加入或不加入过渡金属配合物下进行，所用的过渡金属化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物，所用的配体选自乙二胺、N
‑
甲基乙二胺、N
‑
丁基乙二胺、N,N
’‑
二甲基乙二胺、N,N
‑
二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、(顺)
‑
1,2
‑
环己二胺、(反)
‑
1,2
‑
环己二胺、1,2
‑
环己二胺外消旋体、(反)
‑
N,N
’‑
二甲基
‑
1,2
‑
环己二胺、(反)
‑
N,N
’‑
二乙基
‑
1,2
‑
环己二胺、(反)
‑
N,N
’‑
二异丙基
‑
1,2
‑
环己二胺、2,2
’‑
联吡啶、1,10
‑
菲啰啉、2,9
‑
二甲基
‑
1,10
‑
菲啰啉、3,4,7,8
‑
四甲基
‑
1,10
‑
菲啰啉、4,7
‑
二苯基
‑
1,10
‑
菲啰啉中的一种或几种的混合物；在加入过渡金属配合物的情况下，所述式II化合物及其盐与过渡金属化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；所述式II与配体的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；反应所用的溶剂选自二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；或者(2)在存在(a)钯化合物和叔膦或(b)钯卡宾络合物时碱性条件下将式II化合物及其盐和式III所示化合物反应制备得式I所示化合物；在反应条件(2)中：所用的碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2
‑
甲基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；其中，所述式II化合物及其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为0.9:1～1:1.5；
其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；其中(a)钯化合物选自乙酸钯、钯碳、氧化钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、硫酸钯或硝酸钯；其中，所述式II化合物及其盐与钯化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；叔膦是选自三苯基膦、三叔丁基膦、2
‑
(二叔丁基膦基)
‑
1,1
’‑
联苯、2
‑
(二叔丁基膦基)
‑2’‑
甲基
‑
1,1
’‑
联苯、2
‑
(二叔丁基膦基)
‑
1,1
’‑
联萘、2
‑
二环己基膦基
‑2’
，6
’‑
二异丙氧基
‑
1,1
’‑
联苯、2
‑
二环己基膦基
‑2’
，6
’‑
二甲氧基
‑
1,1
’‑
联苯、N
‑
苯基
‑2‑
(二叔丁基膦基)吡咯和1
‑
苯基
‑2‑
(二叔丁基膦基)
‑
1H
‑
茚的至少一种；其中，所述式II化合物及其盐与叔膦的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；其中(b)钯卡宾络合物选自三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三环己基磷)钯、(1,5
‑
环辛二烯)二氯化钯、1,4
‑
双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、烯丙基氯
‑
[1,3
‑
双(2,6
‑
二异丙基苯基)咪唑
‑2‑
亚基]钯、烯丙基氯
‑
[1,3
‑
双(2,6
‑
二异丙基苯基)
‑
4,5
‑
二氢咪唑
‑2‑
亚基]钯；其中，所述式II化合物及其盐与钯卡宾络合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；反应所用的溶剂选自二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；其中，所述方法的反应温度为50～200℃。2.根据权利要求1所述的方法，其中，R4选自甲基、甲氧基乙基或苯基；R5选自氢、甲基、乙基或甲氧基乙基；R6和R7各自独立地为氢、甲基、乙基或羟基乙基；R9选自三氟甲磺酰基；甲磺酰基、乙磺酰基；苯磺酰基、对甲苯磺酰基；苯甲基磺酰基；乙烯磺酰基、苯乙烯基磺酰基；在反应条件(1)中：其中，所述式II化合物或其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为1:1～1:1.1；其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:1～1:1.1；其中，所述式II化合物及其盐与过渡金属化合物的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；其中，所述式II与配体的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；在反应条件(2)中：其中，所述式II化合物及其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为1:1～1:1.1；其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:1～1:1.1；其中(a)钯化合物选自氯化钯或醋酸钯；其中，所述式II化合物及其盐与钯化合物的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；其中，所述式II化合物及其盐与叔膦的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；其中，所述式II化合物及其盐与钯卡宾络合物的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；其中，所述方法的反应温度为100～200℃。3.一种制备式I化合物的方法，所述方法为：
使式IV化合物或其盐与式III化合物反应得到式V化合物，再发生关环反应生成式I化合物，其中，在式I、III、IV和V化合物中，R1选自H或R3选自OR5、NR6R7、氯、溴或碘，R8为H、OR9或卤素，其中，式IV化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；其中，R5选自氢、取代或未取代的C1‑
C
20
直链或支链烷基、取代或未取代的C3‑
C
20
环状烷基、取代或未取代的C3‑
C
20
烯烃基、取代或未取代的C6‑
C
20
芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2‑
C
20
杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1‑
C
20
烷基；
‑
O
‑
C1‑
C
20
烷基；其中，R6和R7各自独立地选自氢和C1‑
C4烷基；C3‑
C
20
烯烃基；C6‑
C
20
芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2‑
C
20
杂芳基；C3‑
C
20
环烷基；其中，R9选自全氟代烷基磺酰基
‑
SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C
10
直链或者支链或者环状全氟取代烷基；烷基磺酰基
‑
SO2Rm，烷基Rm为C1～C
10
直链或者支链或者环状烷基；芳基或取代芳基的苯磺酰基
‑
SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1‑
C
10
直链或者支链或者环状烷基、C1‑
C
10
直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的芳香环基；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基
‑
SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1‑
C
10
直链或者支链或者环状烷基、C1‑
C
10
直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的苯基；其中，所述反应条件为：(1)步骤A：式IV化合物或其盐和式III化合物在碱性试剂的存在下缩合反应得到式V化合物，在反应条件(1)中：所述碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2
‑
甲基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶中的
一种或几种的混合物；其中，所述式IV和式III所示的化合物的投料摩尔比为0.9:1～1:1.5；其中，所述式IV与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；其中，反应所用的溶剂选自二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；反应温度为50～150℃；在步骤B中，反应条件包括：(B1)式V在碱性试剂的存在下反应制备得式I所示化合物；其中，所用的碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2
‑
甲基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；其中，所述式V与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；该反应可以加入或不加入过渡金属配合物下进行，所用的过渡金属化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物，所用的配体选自乙二胺、N
‑
甲基乙二胺、N
‑
丁基乙二胺、N,N
’‑
二甲基乙二胺、N,N
‑
二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、(顺)
‑
1,2
‑
环己二胺、(反)
‑
1,2
‑
环己二胺、1,2
‑
环己二胺外消旋体、(反)
‑
N,N
’‑...
【专利技术属性】
技术研发人员：公绪栋，朱富强，吴明军，方雷，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。