瑞德西韦的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了瑞德西韦(Remdesivir)的中间体及其制备方法。所述制备方法具有成本低、收率高、产品纯度好等优点，可实现瑞德西韦的高效合成。各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R8、PG和X如说明书所定义。明书所定义。明书所定义。

【技术实现步骤摘要】
瑞德西韦的中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及制药
，具体涉及瑞德西韦中间体、其制备方法和其用于制备瑞德西韦的用途。

技术介绍

[0002]瑞德西韦(Remdesivir,GS
‑
5734)是由吉利德科学公司(Gilead)开发的一种新型碳核苷氨基磷酸酯前药，该化合物具有广谱的抗RNA病毒活性，目前正处于临床研究阶段。Nature.2016；531(7594):381
‑
5和J.Med.Chem.2017；60(5):1648
‑
1661两篇文章先后报道化合物GS
‑
5734对Ebola病毒具有显著的抑制作用，并发现其是通过抑制Ebola病毒的RdRp(RNA
‑
dependent RNA
‑
polymerases)活性以阻断病毒复制。此外，化合物GS
‑
5734对其他RNA类病毒也具有潜在的抑制活性，如丙肝病毒(HCV)、冠状病毒(SARS、MERS)、呼吸道合胞病毒(RSV)、拉沙热病毒(LASV)等。
[0003]2020年伊始，新型冠状病毒(COVID
‑
19)爆发后，瑞德西韦成功救治一名美国感染人员，其抗新型冠状病毒的疗效受到广泛关注。2020年2月我国学者在Cell Research(2020,0:1
–
3)上报道了瑞德西韦体外抗COVID
‑
19的活性，其EC
50
为0.77μM，显著优于广谱抗病毒药物利巴韦林(EC
50
＝109.5μM)和法匹拉韦(EC
50
＝61.88μM)，表现出了良好的抗新型冠状病毒应用前景。由于该药物已完成抗Ebola临床II试验，且其安全性也已得到验证，因此其特批的针对新型冠状病毒III期临床试验已于2020年2月4日在中国展开。
[0004]现有文献(J.Med.Chem.2017,60,1648
‑
61；Nature.2016,531,381
‑
5；Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,2705
‑
7；WO2016069826)已报道了关于瑞德西韦的如下制备方法：
[0005][0006]但该路线存在诸多不足，例如，由化合物1与化合物2反应制备化合物3的步骤A过程中杂质多且不易分离，收率过低，产品化合物3需要通过柱层析纯化获得。步骤E和步骤F也收率不理想，不利于工业化大生产。
[0007]因此，本领域急需提供一种成本低、收率高、产品纯度好的瑞德西韦及其中间体的合成方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种成本低、收率高、产品纯度好的瑞德西韦及其中间体的合成方法。
[0009]本专利技术另一目的是提供可用做制备瑞德西韦的中间体的化合物。
[0010]本专利技术第一方面提供了一种制备式V化合物的方法，所述方法包括步骤：
[0011](c)式IV化合物发生脱保护反应和成环反应，生成式V化合物；
[0012][0013]其中，
[0014]R1和R2各自独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的R1和R2基团可以一起形成
‑
C(R6)2‑
基团或者
‑
CH(Ph)
‑
基团，并且R6各自独立地为H、C1
‑
C8烷基、苯基或取代的苯基，或者两个R6与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5
‑
7元碳环；
[0015]R3为羟基保护基；
[0016]R8为
‑
NHW，其中，W为H或氨基保护基；和
[0017]PG为H或硅烷基取代基。
[0018]在另一优选例中，所述的5
‑
7元碳环是饱和的。
[0019]在另一优选例中，所述羟基保护基选自下组：取代或未取代的苄基、取代或未取代的萘基亚甲基三甲基硅基(TMS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基
‑
甲氧基(MOM)、四氢吡喃基(THP)、叔丁基、烯丙基或其组合；所述“取代”指基团中一个或多个氢原子(2、3或4个)被选自下组的取代基取代：C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、卤素、硝基。
[0020]在另一优选例中，所述羟基保护基选自下组：苄基、萘基亚甲基三甲基硅基(TMS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基
‑
甲氧基(MOM)、四氢吡喃基(THP)、叔丁基、烯丙基、或其组合。
[0021]在另一优选例中，所述硅烷基取代基选自下组：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS或TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)或其组合。
[0022]在另一优选例中，R1、R2和R3中的一个、二个或三个为萘基亚甲基。
[0023]在另一优选例中，对于R1和R2而言，所述的取代指基团中一个或多个氢原子(2、3或4个)被选自下组的取代基取代：C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、卤素。
[0024]在另一优选例中，所述的在相邻碳原子上的R1和R2基团可以一起形成
‑
CH2‑
、
‑
C
(C4
‑
C6亚烷基)、或
‑
CH(Ph)
‑
。
[0025]在另一优选例中，R1和R2是相同的。
[0026]在另一优选例中，R1、R2和R3是相同的。
[0027]在另一优选例中，R1和R2一起形成
‑
CH(Ph)
‑
。
[0028]在另一优选例中，W为H。
[0029]在另一优选例中，W为氨基保护基。
[0030]在另一优选例中，步骤(c)中脱保护反应是任选的，当R8为氨基且PG为H时，则步骤(c)中不必进行脱保护反应。
[0031]在另一优选例中，R8为氨基且PG为硅烷基。
[0032]在另一优选例中，R8为氨基且PG不为H。
[0033]在另一优选例中，当R8为氨基且PG为氢时，R1、R2、R3不同时为苄基。
[0034]在另一优选例中，所述R8选自下组：氨基、乙酰氨基(NHAc)、苯甲酰氨基(NHBz)或NHBoc。
[0035]在另一优选例中，在步骤(c)中，还包括：当PG为硅烷基取代基和/或R8中的W为氨基保护基时，进行脱保护反应，即按任意顺序连续或分步脱除PG中硅烷基取代基、和/或脱除R8中的氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式V化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(c)式IV化合物发生脱保护反应和成环反应，生成式V化合物；其中，R1和R2各自独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的R1和R2基团可以一起形成
‑
C(R6)2‑
基团或者
‑
CH(Ph)
‑
基团，并且R6各自独立地为H、C1
‑
C8烷基、苯基或取代的苯基，或者两个R6与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5
‑
7元碳环；R3为羟基保护基；R8为
‑
NHW，其中，W为H或氨基保护基；和PG为H或硅烷基取代基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R8为氨基且PG为硅烷基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，在惰性溶剂中，在脱保护剂存在下，式IV化合物发生成环反应和脱保护反应，从而生成式V化合物。4.式IV化合物，其中，R1和R2各自独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的R1和R2基团可以一起形成
‑
C(R6)2‑
基团或者
‑
CH(Ph)
‑
基团，并且R6各自独立地为H、C1
‑
C8烷基、苯基或取代的苯基，或者两个R6与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5
‑
7元碳环；R3为羟基保护基；R8为
‑
NHW，其中，W为H或氨基保护基；和PG为H或硅烷基取代基。5.一种如权利要求4所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(b)式II化合物与式III化合物发生反应，生成式IV化合物；和
式中，X为卤素；R1、R2、R3、R4、R5、R8和PG如上所定义。6.式II化合物，其中，R1和R2各自独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的R1和R2基团可以一起形成
‑
C(R6)2‑
基团或者
‑
CH(Ph)
‑
基团，并且R6各自独立地为H、C1
‑
C8烷基、苯基或取代的苯基，或者两个R6与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5
‑
7元碳环；R3为羟基保护基；R4、R5各自独立地选自下组：取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C2
‑
C6烯基、取代或未取代的C2
‑
C6炔基、或取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基；或R4、R5和相连的氮原子一起形成取代或未取代的4至8元含有1
‑
2个N杂原子和0
‑
1个选自O、或S杂原子的杂环烷基；和PG为H或硅烷基取代基；其中所述“取代”指基团中一个或多个氢原子(2、3或4个)被选自下组的取代基取代：C1

【专利技术属性】
技术研发人员：谢元超，胡天文，朱富强，田广辉，沈敬山，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司苏州旺山旺水生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：