多酚类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及多酚类化合物及其制备方法和应用。所述多酚类化合物具有如以下通式I所示的结构，并且所述多酚类化合物具有抗病毒，特别是抗流感病毒和冠状病毒活性。别是抗流感病毒和冠状病毒活性。别是抗流感病毒和冠状病毒活性。

【技术实现步骤摘要】
多酚类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及多酚类化合物及其制备方法和在抗病毒方面的应用。

技术介绍

[0002]病毒在人类文明发展历程中随处可见，它给整个人类带来了巨大的危害。15世纪横扫美洲大陆的天花，18世纪肆虐全球的登革热，20世纪爆发的艾滋病，21世纪以来SARS、甲型HIN1、埃博拉、寨卡、流感等等，已经给全球人类的生命健康造成了巨大的危害。
[0003]流行性感冒(流感)是一种由流感病毒引起的病毒感染性疾病，是对人类健康威胁最大的急性呼吸道传染病之一。流行性感冒病毒(influenza virus)属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，包括人流感病毒和动物流感病毒，人流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型流感病毒。其中，甲型流感病毒的传播能力最强，发生变异也最频繁，曾引起世界范围内的多次大流行。
[0004]流感病毒遗传变异由环境或宿主免疫反应的选择性压力引起。在新的变异株出现的时候，及时研发并商业化生产足够有效的流感疫苗来预防疫情爆发几乎是不可能完成的任务。并且，商业化的流感疫苗的有效性不好。目前，抗流感病毒药物是治疗流行性感冒的有效措施。流感病毒M2蛋白和NA蛋白在流感病毒粒子的出芽和释放过程中发挥重要作用，是抗流感病毒药物的靶点。作用于这两个靶点的临床常用抗甲型流感病毒药物有金刚烷胺、金刚乙胺等M2离子通道蛋白抑制剂和奥司他韦、扎那米韦等NA神经氨酸酶抑制剂(Journal of Natural Products,2015,78,987
‑
995)。但是，甲型流感病毒变异快，耐药病毒株不断出现，使其在临床上的实际治疗效果越来越受限(Journal of Chromatography B,Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences,2018,15,122
‑
130)。
[0005]作用于新靶点的抗流感药物成为近年来抗病毒药物研究领域的热点之一。新型抗流感病毒药物Baloxavir marboxil(BXM)主要通过抑制流感病毒的cap
‑
依赖型核酸内切酶起到抑制病毒复制的作用(Scientific Reports,2018,8,9633)，适用于治疗12岁及以上有症状且不超过48小时的急性单纯性流感。目前已经有文献报道了BXM的耐药情况。(The Annals of Pharmacotherapy,2019,53,7,754
‑
759；Clinical pharmacology:advances and applications(2020),12,131
‑
134)。
[0006]从天然产物中发现活性物质，并进行结构改造得到成药性更好、便于进一步研究开发的活性化合物，一直是新药发现过程中常用的研究方法。文献报道，中药五倍子提取物具有抗流感病毒作用。经研究发现，其中的单宁类物质是主要活性成分，并且该类物质广泛存在于中药民族药丹皮、诃子、白芍以及石榴果实和芒果核中。在该类物质中，人们对beta
‑
五没食子酰葡萄糖(β
‑
PGG)的研究比较深入，β
‑
PGG降低病毒核蛋白(NP)在质膜上积累，与病毒凝集素相互作用抑制甲型流感病毒(IAV)感染，能明显降低流感病毒出芽和子代病毒释放(Archives of virology,2011,156,1359
‑
1369)。此外，β
‑
PGG可抑制RABV病毒吸附，激
活mTOR依赖性自噬信号通路灭活RABV，10mg/kg的β
‑
PGG即可减轻病毒感染小鼠的临床症状(Viruses,2018,10,4,e29673174)。β
‑
PGG处理能够有效逆转RABV诱导的SOCS3/STAT3信号通路，抑制病毒复制，降低IL
‑
6水平，减轻炎症反应(Journal of Virology,2019,93,18,e31243136)。β
‑
PGG通过影响病毒的侵入、生物合成、释放等过程，多靶点协同作用发挥广谱抗病毒作用。对甲型流感病毒(IAV)、乙肝病毒(HBV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、单纯性疱疹病毒(HSV)的感染过程等具有明显的抑制作用(Archives of virology,2011,156,1359
‑
1369)。另外，没食子酸及其衍生物还具有广泛的药理活性，如抗氧化、抗炎、抗菌等(中成药,2017,39,6,1115
‑
1119)。
[0007]但是，β
‑
PGG主要来自于天然植物提取。由于β
‑
PGG极性大、化学性质不稳定等原因，提取和纯化过程复杂，产品质量不稳定，产量受限。并且，PGG在体外测试中表现出一定的肝细胞增殖抑制活性。这些因素限制了PGG作为抗病毒活性化合物的进一步开发与应用。
[0008]在β
‑
PGG及类似天然产物的结构基础上，进行结构优化，发现具有多靶点协同抗病毒作用，同时具有抗炎作用的广谱抗病毒活性化合物具有非常重要的意义。并且这些化合物可经过化学合成方法制备得到，样品纯度高，质量可靠，为后期研究与开发提供了充足、可靠的活性化合物来源。

技术实现思路

[0009]专利技术目的
[0010]为了解决现有技术中的不足，本专利技术的一个目的是提供一类多酚类化合物，其具有抗病毒，特别是抗流感病毒和冠状病毒活性。
[0011]本专利技术的一个目的是提供上述化合物的制备方法。
[0012]本专利技术的再一目的是提供上述化合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。
[0013]技术方案
[0014]一方面，本专利技术提供一类下述通式I所表示的多酚类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
[0015][0016]其中，
[0017]R1至R5、R
10
至R
14
各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1～C6烷氧基、羟基C1～C6烷氧基、羟基C1～C6烷基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、被C1～C6烷酰基取代的氨基、被C1～C6烷磺酰基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷
基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、磺酰氨基、被C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲酰基、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、被C1～C6烷酰基取代的氨基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基；
[0018]R6、R7为H或R6、R7与其连接的碳原子形成
‑
C(＝O)；
[0019]R8、R9为H或R8、R9与其连接的碳原子形成
‑
C(＝O)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类下述通式I所表示的多酚类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：其中，R1至R5、R
10
至R
14
各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1～C6烷氧基、羟基C1～C6烷氧基、羟基C1～C6烷基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、被C1～C6烷酰基取代的氨基、被C1～C6烷磺酰基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、磺酰氨基、被C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲酰基、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、被C1～C6烷酰基取代的氨基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基；R6、R7为H或R6、R7与其连接的碳原子形成
‑
C(＝O)；R8、R9为H或R8、R9与其连接的碳原子形成
‑
C(＝O)；A为2～6价的连接基团，选自取代或未取代的下述基团：C2～C10直链或支链烷基、C2～C10直链或支链烯基、C2～C10直链或支链酯基、C3～C10环烷基、C4～C10环烯基、含有至少一个选自O、N和S的杂原子的3
‑
15元单环杂环或双环杂环基；所述取代的取代基可以为一个或多个，各自独立地选自卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、叠氮基、C1～C6烷酰基、羧基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基、氨基甲酰基(
‑
CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基、羟基C1～C6烷基、氧代(＝O)基团、硫代(＝S)基团、氨基磺酰基(
‑
SO2NH2)、C1～C6烷硫基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、磺酸基(
‑
SO2OH)、醛基、氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、氨基甲酰基C1～C6烷基、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基、C3～C10环烃基、C3～C10环烃基C1～C6烷基；X、Y各自独立地选自CH2、NH、O、S或不存在；Q和Q
’
各自独立地为C1
‑
C3亚烷基或不存在；条件是，当R6、R7与其连接的碳原子形成
‑
C(＝O)，R8、R9与其连接的碳原子形成
‑
C(＝O)，Q和Q
’
不存在并且A为2位被3,4,5
‑
三羟基苯甲酰氧甲基取代的四氢吡喃基时，X、Y中的至少一个不为O；m，n各自独立地为1～6的整数。2.根据权利要求1所述的多酚类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述通式I所表示的多酚类化合物为下面通式II所示的化合物：
其中，R1至R
14
、X、Y、A、m和n的定义如权利要求1中所定义，条件是，当R6、R7与其连接的碳原子形成
‑
C(＝O)，R8、R9与其连接的碳原子形成
‑
C(＝O)，且A为2位被3,4,5
‑
三羟基苯甲酰氧甲基取代的四氢吡喃基时，X、Y中的至少一个不为O。3.根据权利要求1或2所述的多酚类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1至R5、R
10
至R
14
各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1～C3烷氧基、羟基C1～C3烷氧基、羟基C1～C3烷基、C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、氨基、被C1～C3烷基取代的氨基、被C1～C3烷酰基取代的氨基、被C1～C6烷磺酰基取代的氨基、氰基、羧基、C1～C3烷基取代的羧基、醛基、C1～C3烷酰基、磺酰氨基、被C1～C3烷基取代的磺酰氨基、氨基甲酰基、被C1～C3烷基取代的氨基甲酰基、C1～C3烷磺酰基、卤代C1～C3烷磺酰基、C1～C3烷氧基羰基。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋翔锐，张岩，张苏晴，公绪栋，吴春晖，沈敬山，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：