一种法匹拉韦的合成方法技术

本公开提供了一种法匹拉韦的合成方法，该方法包括：先将化合物1双氟化，再利用甲酰胺化反应制得化合物3，最后通过水解，合成得到法匹拉韦；或者：先利用甲酰胺化反应制得化合物4，再进行双氟化制得化合物3，最后通过水解，合成得到法匹拉韦。根据本公开的制备方法，可以减少反应步骤，提高总收率，减少反应废弃物，适用于工业大规模生产。于工业大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种法匹拉韦的合成方法


[0001]本专利技术属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种新的法匹拉韦合成方法。

技术介绍

[0002]法匹拉韦(favipiravir)是日本富山化工制药公司研发的一种新型广谱抗RNA病毒药物，在2014年3月批准上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。研究表明，除流感病毒外，该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。最新研究表明法匹拉韦对COVID
‑
19有一定的抑制作用。化合物5的结构式如下：
[0003][0004]目前国内外合成法匹拉韦的路线主要有如下几种：
[0005]专利WO 2000/010569中报道了一种路线(如下反应式1所示)，它以3
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氨基吡嗪
‑2‑
羧酸为原料，经过酯化、溴化得到中间体，再经过重氮化、醇解、钯催化下氨基取代和氨解得到酰胺类中间体，然后经重氮化、氟代和去甲基化得到最终产物法匹拉韦。这一策略所需的步骤较长，总收率低，且需要昂贵的过渡金属催化剂。此外，还使用了高腐蚀性的氟化试剂。由于这些因素，这一策略并不适用于化合物5的大规模制备。
[0006]反应式1
[0007][0008]在专利WO 2001/060834中报道了一种路线(如下反应式2所示)，它以3
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羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺为原料，经过硝化、氯代、氟代、水解等几步得到化合物5。该路线用的硝化反应，对反应容器要求高，且需要大量的三氯氧磷。在专利WO 2010/087117和Chem.Pap.2017,71,2153中均报道了中间体3，6
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二氯吡嗪
‑2‑
腈的合成，并以此合成化合物5，这些路线都需要大量三氯氧磷，对于大规模生产和废物处理都是一个考验。
[0009]反应式2
[0010][0011]山东大学徐文芳教授设计合成(Drug Discov.Ther.2014,8,117.)了一种路线(如下反应式3所示)，它以3
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羟基吡嗪
‑2‑
羧酸为原料，经酯化、氨解、硝化、还原、氟化等步骤合成化合物5。其中，该策略使用了硝化反应，对反应器要求较高，还使用高腐蚀性的氟化试剂。
[0012]反应式3
[0013][0014]综上所述，现有合成方法中还存在诸多技术问题，总收率不高，产生废弃物多，难以适用于工业化生产。

技术实现思路

[0015]专利技术目的
[0016]本专利技术的目的是提供一种法匹拉韦的合成方法以解决上述问题。
[0017]技术方案
[0018]根据本公开的一个方面，其提供了一种法匹拉韦的合成方法，该方法通过包括以下步骤的路线实施：
[0019]路线一：
[0020][0021]步骤(1)：2，5
‑
二氯吡嗪(化合物1)在氟化试剂作用下，制得2，5
‑
二氟吡嗪(化合物2)；
[0022]步骤(2)：将步骤(1)制得的2，5
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二氟吡嗪(化合物2)与甲酰胺在过硫酸盐作用下，进行甲酰胺化反应，制得3，6
‑
二氟吡嗪
‑2‑
甲酰胺(化合物3)；
[0023]步骤(5)：将步骤(2)制得的3，6
‑
二氟吡嗪
‑2‑
甲酰胺(化合物3)与碱反应进行水解，制得化合物5，或者
[0024]路线二：
[0025][0026]步骤(3)：2，5
‑
二氯吡嗪(化合物1)与甲酰胺在过硫酸盐作用下，进行甲酰胺化反应，制得3，6
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二氯吡嗪
‑2‑
甲酰胺(化合物4)；
[0027]步骤(4)：将步骤(3)制得的3，6
‑
二氯吡嗪
‑2‑
甲酰胺(化合物4)与氟化试剂反应，制得3，6
‑
二氟吡嗪
‑2‑
甲酰胺(化合物3)；
[0028]步骤(5
’
)：将步骤(4)制得的3，6
‑
二氟吡嗪
‑2‑
甲酰胺(化合物3)与碱反应进行水解，制得化合物5。
[0029]有益效果
[0030]根据本公开的制备方法，可以简化合成工艺，提高目标产物总收率，降低反应废弃物的生成，适用于工业大规模生产，以解决上述路线中存在的问题。
具体实施方式
[0031]为使本领域具有普通知识的人员可了解本专利技术的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本专利技术所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
[0032]在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open
‑
ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由
…
所组成”及“实质上由
…
所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
[0033]在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本专利技术全文的所有内容，不论范围广泛与否。
[0034]若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
[0035]在本文中，在可实现专利技术目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
[0036]在本文中，对于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种法匹拉韦，即化合物5的合成方法，该方法通过包括以下步骤的路线实施：路线一：步骤(1)：2，5
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二氯吡嗪，即化合物1，在氟化试剂作用下，制得2，5
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二氟吡嗪，即化合物2；步骤(2)：将步骤(1)制得的2，5
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二氟吡嗪与甲酰胺在过硫酸盐作用下，进行甲酰胺化反应，制得3，6
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二氟吡嗪
‑2‑
甲酰胺，即化合物3；步骤(5)：将步骤(2)制得的3，6
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二氟吡嗪
‑2‑
甲酰胺与碱反应进行水解，制得化合物5，或者路线二：步骤(3)：2，5
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二氯吡嗪，即化合物1，与甲酰胺在过硫酸盐作用下，进行甲酰胺化反应，制得3，6
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二氯吡嗪
‑2‑
甲酰胺，即化合物4；步骤(4)：将步骤(3)制得的3，6
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二氯吡嗪
‑2‑
甲酰胺与氟化试剂反应，制得3，6
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二氟吡嗪
‑2‑
甲酰胺，即化合物3；步骤(5
’
)：将步骤(4)制得的3，6
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二氟吡嗪
‑2‑
甲酰胺与碱反应进行水解，制得化合物5。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应在溶剂中进行，步骤(1)中所用的氟化试剂为氟化钾、氟化铯、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵、四丁基氟化铵叔丁醇络合物、氟化钾/四甲基氟化铵、氟化钾/四丁基氟化铵、氟化钾/四丁基氟化铵叔丁醇络合物、氟化铯/四丁基氟化铵、氟化钾/三甲胺中的一种或两种以上的混合物；所述氟化试剂和化合物1的摩尔比为2.0～10.0；步骤(1)中所用的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、N,N
...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱海乐，公绪栋，朱富强，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：