一种基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物及其制备方法技术

本公开涉及基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物及其制备方法。本公开的方法可以避免硝化和多聚磷酸环合反应，从源头上避免了大量废酸反应液的产生。本公开所体现的合成方法具有物料成本低、污染物少、操作简便、条件温和等优点，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。适于开发为绿色可持续性的生产工艺。

【技术实现步骤摘要】
一种基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物及其制备方法


[0001]本公开涉及一种药物化合物及其制备方法。具体而言，本公开涉及基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]替米沙坦(Telmisartan)是一种新型非肽类血管紧张素II(ATII型)受体拮抗剂，是一种新型的降血压药物用于临床治疗。替米沙坦由勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim)首先研制出来，并于1999年3月首先在美国上市，随后又在全球许多其他国家上市。替米沙坦的化学名为4
’-
[(1,4
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二甲基-2
’-
丙基[2,6
’-
二-1H-苯并咪唑]-1
’-
基)甲基]-[1,1
’-
联苯]-2-羧酸，结构如下：
[0003][0004]替米沙坦分子结构中含有两个相连的苯并咪唑环，该双苯并咪唑环结构的构建是替米沙坦分子合成的策略重点。在诸多双苯并咪唑中间体化合物中，最具代表性的为2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并[d]咪唑-2-基)苯并咪唑，为已知的替米沙坦合成路线中涉及最多的中间体化合物。
[0005]目前已知的合成方法路线中，主要采用先构建居于结构中间的苯并咪唑环，再构建另一个居于结构端位的苯并咪唑环的合成策略。对于居于结构中间的苯并咪唑环的构建，普遍使用取代的正丁酰苯胺为原料，经过正丁酰胺基的芳环邻位硝化引入硝基、硝基还原为氨基、缩合关环等步骤。该种策略下的合成路线中仍然存在诸多问题，如硝化反应的安全性问题和硝化废液的处置问题，在多聚磷酸或强酸中形成第二个咪唑环产生的大量废酸液与废酸中和废液的处置问题，等等。
[0006]因此发现并开发出更安全、更环保、更简易、更高效、条件温和、成本低廉、适于工业化生产的替米沙坦双苯并咪唑中间体化合物的新合成路线与工艺条件，就显得尤为重要。同时新方法也要满足ESH管理体系的要求，符合安全环保绿色合成的更高追求和理念，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。

技术实现思路

[0007]本公开的一个目的是提供基于苯并咪唑取代的硝基苯的化合物或其盐。
硝基苯甲酰氯V-2；
[0021]步骤(2)，式V-2所示的化合物与N-甲基邻苯二胺反应，获得式IV-2 和IV-3所示的化合物；
[0022]步骤(3)，式IV-2和IV-3所示的化合物在酸性试剂、碱性试剂或缩合试剂的存在下发生缩合反应得到式III所示的化合物；
[0023]特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应所用的氯代试剂为选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯(三光气) 中的一种或几种的混合物；
[0024]特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷；
[0025]特别地，在步骤(2)中，加入或不加入碱性试剂，加入的碱性试剂可作为缚酸剂；特别地，所述碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
[0026]特别地，步骤(2)在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
[0027]特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即步骤(1)制备的式V-2所示的化合物不经分离，直接进行步骤(2)的反应；
[0028]特别地，在步骤(3)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物。优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；
[0029]特别地，在步骤(3)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物。
[0030]特别地，在步骤(3)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5
-ꢀ
二氰基咪唑、N,N
’-
羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3
-ꢀ
二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1
-ꢀ
基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基) 碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；
[0031]特别地，在步骤(3)中，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或
者使用无溶剂的反应条件。
[0032]方法三：由式V-1所示的化合物制备，
[0033][0034]步骤(1)，3-甲基-4-硝基苯甲酸与N-甲基邻苯二胺在酸性试剂或者缩合试剂的存在下发生反应，获得式IV-2和IV-3所示的化合物；
[0035]步骤(2)，式IV-2和IV-3所示的化合物在步骤(1)中所述的酸性试剂、缩合试剂条件下，或者碱性试剂下反应得式III所示的化合物；
[0036]特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即在酸性试剂或缩合试剂条件下，经步骤(1)制备的式IV-2和IV-3所示的化合物不经分离，继续在步骤(1)的反应条件下制备得式III所示化合物；
[0037]特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物。优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式III所示的化合物或其盐：特别地，所述盐是式III所示的化合物与酸形成的盐III
·
HX，所述HX选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸和乙酸。2.一种制备式III所示的化合物的方法，所述方法为下列方法之一：方法一：由式IV-1所示的化合物与甲基化试剂反应制备，特别地，所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯；特别地，所述反应在碱性试剂下并在溶剂中进行；特别地，所述碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；特别地，所述溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；方法二：由式V-1所示的化合物制备，步骤(1)，以3-甲基-4-硝基苯甲酸V-1为起始物料，通过氯代反应制备3-甲基-4-硝基苯甲酰氯V-2；步骤(2)，式V-2所示的化合物与N-甲基邻苯二胺反应，获得式IV-2和IV-3所示的化合物；
步骤(3)，式IV-2和IV-3所示的化合物在酸性试剂、碱性试剂或缩合试剂的存在下发生缩合反应得到式III所示的化合物；特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应所用的氯代试剂为选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷；特别地，在步骤(2)中加入或不加入碱性试剂；特别地，在加入碱性试剂的情况下，所述碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；特别地，步骤(2)在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即步骤(1)制备的式V-2所示的化合物不经分离，直接进行步骤(2)的反应；特别地，在步骤(3)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物；优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(3)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(3)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5-二氰基咪唑、N,N
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羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(3)中，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件；方法三：由式V-1所示的化合物制备，
步骤(1)，3-甲基-4-硝基苯甲酸与N-甲基邻苯二胺在酸性试剂或者缩合试剂的存在下发生反应，获得式IV-2和IV-3所示的化合物；步骤(2)，式IV-2和IV-3所示的化合物在步骤(1)中所述的酸性试剂、缩合试剂条件下，或者碱性试剂下反应得式III所示的化合物；特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即在酸性试剂或缩合试剂条件下，经步骤(1)制备的式IV-2和IV-3所示的化合物不经分离，继续在步骤(1)的反应条件下制备得式III所示化合物；特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物；优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(1)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5-二氰基咪唑、N,N
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羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(2)中，所用的酸性试剂或缩合试剂与步骤(1)中的定义相同；特别地，在步骤(2)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(1)和步骤(2)中，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件；方法四：由式V-3或V-4所示的化合物制备，
步骤(1)，3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯或3-甲基-4-硝基苯甲酸乙酯，与N-甲基邻苯二胺在酸性试剂或碱性试剂存在下发生反应，获得式IV-2和IV-3所示的化合物；步骤(2)，式IV-2和IV-3所示的化合物在步骤(1)中所述的酸性试剂、碱性试剂，或者缩合试剂条件下，反应得式III所示的化合物；特别地，所述步骤(1)和步骤(2)使用一锅法进行，即在酸性试剂或碱性试剂条件下，经步骤(1)制备的式IV-2和IV-3所示的化合物不经分离，继续在步骤(1)的反应条件下制备得式III所示化合物；特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自常规的无机质子酸、有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸、有机路易斯酸、无机路易斯酸中的一种或几种的混合物；优选为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、硼酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三甲基铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(1)中，所用的碱性试剂选自碱金属有机碱、碱土金属有机碱、碱金属氟化物，优选为甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(2)中，所用的酸性试剂或碱性试剂与步骤(1)中的定义相同；特别地，在步骤(2)中，所用的缩合试剂为选自浓硫酸、多聚磷酸、4,5-二氰基咪唑、N,N
’-
羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、原甲酸三酯、原甲酸四酯、原乙酸三酯、原乙酸四酯中的一种或几种的混合物；特别地，步骤(1)和步骤(2)在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，或者使用无溶剂的反应条件；方法五：由式V-5所示的化合物制备，
步骤(1)，以3-甲基-4-硝基苯甲腈为起始物料，在酸性试剂存在的条件下与N-甲基邻苯二胺反应制备式IV-5所示的化合物；步骤(2)，式IV-5所示的化合物发生环化反应制备式III所示的化合物，特别地，在步骤(1)中，所用的酸性试剂为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙二酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、三氯化铟、四氯化钛中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(1)中，反应在溶剂中或者使用无溶剂的反应条件进行，特别地，所述溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中，在方法五中，步骤(2)按照如下三种方法之一进行：方法(a)，式IV-5所示的化合物先与亲电卤代试剂反应，再与碱性试剂反应，获得式III所示的化合物；特别地，在方法(a)中，所用的亲电卤代试剂为选自Cl2、Br2、I2、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙中的一种或几种的混合物，优选为N-氯代丁二酰亚胺(NCS)；特别地，在方法(a)中，所用的碱性试剂为选自碳酸锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化铯、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、氧化镁、甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁、叔丁醇镁中的一种或几种的混合物；方法(b)，式IV-5所示的化合物与+3价碘试剂反应发生氧化环化反应得到式III所示的化合物，特别地，在方法(b)中，所用的+3价碘试剂为选自乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、三氟乙酸碘苯(PhI(OTFA)2)、特戊酸碘苯(PhI(OPiv)2)、氧化碘苯(PhIO)、二氯碘苯(PhICl2)中的一种或几种的混合物；特别地，方法(b)在溶剂中进行，所用的溶剂为选自乙腈、苯甲腈、苯甲醚、甲苯、氯苯、乙酸、三氟乙酸、三氟乙醇、六氟异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、水中的一种或几种的混合物，优选为三氟乙醇；方法(c)，式IV-5所示的化合物在铜催化剂和氧化剂的存在下，发生氧化环化反应得到式III所示的化合物；特别地，在方法(c)中，所用的铜催化剂为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物，特别地，在方法(c)中，所用的氧化剂为选自氧气、双氧水、过氧硫酸氢钾复合盐、过二
硫酸钾、过二硫酸钠、过二硫酸铵、过氧化叔丁醇、过氧化叔丁醚、过氧乙酸、过氧化苯甲酰、间氯过氧化苯甲酸、吡啶-N-氧化物、对苯醌、二氯二氰基苯醌(DDQ)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、二氯海因、二溴海因、三氯异氰尿酸、次氯酸钠、次氯酸钙中的一种或几种的混合物，特别地，方法(c)在溶剂中进行，所用的溶剂为选自乙腈、苯甲腈、二氧六环、苯甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸、三氟乙酸、三氟乙醇、六氟异丙醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮、水中的一种或几种的混合物。4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述式IV-1的化合物由以下方法之一制备：方法I：步骤(1)，以3-甲基-4-硝基苯甲酸为起始物料，通过氯代反应制备3-甲基-4-硝基苯甲酰氯V-2；步骤(2)，式V-2所示的化合物与邻苯二胺反应，在碱性试剂条件下反应获得式IV-4所示的化合物；步骤(3)，式IV-4所示的化合物在酸性试剂、碱性试剂或缩合试剂的存在下发生缩合反应得到式IV-1所示的化合物；特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应所用的氯代试剂为选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯中的一种或几种的混合物；特别地，在步骤(1)中，所述的氯代反应在溶剂中进行，特别地，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷；特别地，在步骤(2)中，使用碱性试剂作为缚酸剂，特别地，所述碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙长亮，朱富强，张骏驰，李锐，沈敬山，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：