非肽基速激肽受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供了用作为速激肽受体拮抗剂的新的取代的苯并咪唑类化合物。本发明专利技术也提供了治疗与速激肽过量有关疾病的方法，该方法包括给需要所述治疗的哺乳动物施用一个系列取代的苯并咪唑类化合物。此外，本发明专利技术还提供了含有一个或多个本发明专利技术取代的苯并咪唑类化合物以及药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
速激肽是共有下述通用的酰胺化羧基末端序列的肽族，Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQIDNO∶1。P物质是该族中被分离的第一个肽，但直至二十世纪70年代初期才得以将该物质纯化并测定了它的基本序列。P物质具有下示氨基酸序列，Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQIDNO∶2。1983～1984几个单位报道分离出二个新的哺乳动物速激肽，现称为神经激肽A(也称为K物质、neuromedinL和神经激肽α)和神经激肽B(也称为neuromedinK和神经激肽β)。上述发现的综述请参见J.E.Maggio，Peptides，6(Supplement3)∶237～243(1985)。神经激肽A具有下示氨基酸序列，His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQIDNO∶3。神经激肽B的结构具有下示氨基酸序列，Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQIDNO∶4。速激肽广泛地分布在中枢神经系统和周围神经系统，由神经释放，并且具有多种生物作用，在大多数情况下，这些作用取决于在靶细胞膜上表达的特定受体的活化。速激肽也可由许多非神经组织产生。哺乳动物速激肽物质P、神经激肽A和神经激肽B分别通过称为NK-1、NK-2和NK-3的三个主要受体亚型起作用。这些受体存在于许多组织之中。据信P物质尤其与疼痛感觉(包括与偏头痛和关节炎有关的疼痛)的神经传递有关。上述肽还与胃肠道紊乱和疾病如炎性的肠疾病有关。如下文所述，在许多其他疾病中速激肽也起作用。从与速激肽过量有关的临床疾病看来，速激肽受体拮抗剂的研究将可用于防治上述临床疾病。最早的速激肽受体拮抗剂是肽衍生物。由于其代谢的不稳定性，因此这些拮抗剂被证明仅具有有限的药学用途。最近的出版物已叙述了新类型的非肽基速激肽拮抗剂，与早先的速激肽受体拮抗剂相比，它们通常具有较高的口服生物利用度和代谢稳定性。该类较新的非肽基速激肽受体拮抗剂的实例是欧洲专利公告591，040A1(公布日期1994年4月6日)国际专利合作条约出版物WO94/01402(公布日期1994年1月20日)，WO94/04494(公布日期1994年3月3日)以及WO93/011609(公布日期1993年1月21日)。大体上，本专利技术提供了一类有效的非肽类速激肽受体拮抗剂。由于它们的非肽性质，因此本专利技术化合物没有已知以肽为基础的速激肽受体拮抗剂的缺点-代谢不稳定性。本专利技术包括治疗或预防与速激肽过量有关的生理疾病的方法，该方法包括给需要上述治疗的哺乳动物施用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物， 其中R1为氢、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C3-C8环烷基、萘基、杂环基、不饱和的杂环基、苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-，任一上述的苯基、萘基、杂环基、C3-C8环烷基或不饱和的杂环基可以由1个、2个或3个独立地选自以下的基团任选取代杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;R2为氢、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C3-C8环烷基、萘基、杂环基、不饱和的杂环基、苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-，任一上述的苯基、萘基、杂环基、C3-C8环烷基或不饱和的杂环基可以由1个、2个或3个独立地选自以下的基团任选取代苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基R3为氢、硝基、C1-C6链烷酰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、不饱和的杂环基、卤素、C1-C6烷硫基、羟基(C1-C6亚烷基)-、羟基-(C1-C6亚烷基)氨基-、R4R5N-、R4R5N-(C1-C6亚烷基)-、R4R5N-(C1-C6烷氧基)-、羟基(C1-C6烷基)-、杂环基(C1-C6烷氧基)-、氨基(C1-C6亚烷基)-或三氟甲基，其中R4和R5独立地选自以下一组基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烷酰基、芳基、杂环基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C6亚烷基)-、杂环基(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基(C1-C6亚烷基)-和氢，或者R4和R5结合在一起形成C3-C8环烷基，任一上述的烷基或烷氧基可以由1个或多个卤素、氨基或硝基取代，任一上述的芳基、不饱和的杂环基或杂环基可以由1个、2个或3个独立地选自以下的基团取代羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;条件是R1和R2中至多1个可以是氢。本专利技术还提供了新的式Ⅱ化合物及其盐和溶剂化物， 其中A为-CH2-、-CH2CH2-或一键;Rc、Rd和Re独立地选自以下一组基团氢、杂环基(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基(C1-C6亚烷基)-、羟基、苯基(C1-C6亚烷基)-、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;Rb为苯基-(C1-C6亚烷基)-、萘基-(C1-C6亚烷基)-、杂环基-(C1-C6亚烷基)-、不饱和的杂环基-(C1-C6亚烷基)-、苯基-(C1-C6烷氧基)-、萘基-(C1-C6烷氧基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-或不饱和的杂环基-(C1-C6烷氧基)-、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷氨基和C1-C6烷硫基;Ra为氢、硝基、C1-C6链烷酰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、杂环基、卤素、C1-C6烷硫基、羟基-(C1-C6亚烷基)-、羟基-(C1-C6亚烷基)氨基-、RfRgN-、RfRgN-(C1-C6亚烷基)-、RfRgN-(C1-C6烷氧基)-、羟基-(C1-C6烷基)-、杂环基-(C1-C6烷氧基)-、氨基-(C1-C6亚烷基)-或三氟甲基，其中Rf或Rg独立地选自以下一组基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烷酰基、芳基、杂环基、不饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物在制备用于治疗或预防与速激肽过量有关的生理学疾病的药物中的应用，＊＊＊其中Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、苯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、萘基、 杂环基、不饱和的杂环基、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、萘基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、不饱和的杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－、萘基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－、杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－，或不饱和的杂环基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－，任一上述的苯基、萘基、杂环基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或不饱和的杂环基团可以由１个、２个或３个独立地选自以下的基团任选取代：杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、不饱和的杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、羟基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基；Ｒ↑［２］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、苯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、萘基、杂环基、不饱和的杂环基、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、萘基－ （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、不饱和的杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－、萘基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－、杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ［６］烷氧基）－或不饱和的杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－，任一上述的苯基、萘基、杂环基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或不饱和的杂环基团可以由１个、２个或３个独立地选自以下的基团任选取代：苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基） －、萘基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、不饱和的杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）－、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－、萘基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－、杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－，或不饱和的杂环基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基）－、羟基、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小RF布伦斯，BD吉特，JA蒙恩，DM齐默曼，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]