杂环取代的苯并咪唑、它们的制备及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新颖的苯并咪唑，它们的制备以及它们作为聚（ＡＤＰ－核糖）聚合酶或ＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）酶抑制剂用于生产药物的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新颖的苯并咪唑，它们的制备以及作为聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)酶抑制剂用于生产药物的用途。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)也叫做聚(ADP-核糖)合酶(PARS)，是在细胞核中发现的一种调节酶(K.Ikai等，《组织化学与细胞化学杂志》1983，31，1261-1264)。假定PARP与DNA断裂的修复有关(M.S.Satoh等，《自然》1992，356，356-358)。DNA链中的损害或断裂激活酶PARP，当它被激活时，会催化ADP-核糖从NAD的转移(S.shaw，Adv.Radiat.Biol.1984，11，1-69)。在这个过程中，烟酰胺从NAD释放。烟酰胺通过其他酶转化回到NAD中，同时消耗能量载体ATP。因此PARP的过度活化将导致ATP的非生理性的大量消耗，而这在极端情况下会导致细胞损害和细胞死亡。已知自由基诸如超氧阴离子、NO和过氧化氢可导致细胞中的DNA损害并因此激活PARP。在许多病理生理状态中都观察到了大量自由基的形成，假定这种自由基的积聚导致或有助于所观察到的细胞或器官损害。这包括例如器官的局部缺血状态，如在中风、心肌梗死(C.Thiemermann等，《美国国家科学院院报》1997，94，679-683)或肾局部缺血中出现的，还包括再灌注损害，例如在心肌梗死的溶解术后出现的(参见上文C.Thiemermann等)。因此，对酶PARP的抑制可能是至少部分阻止或减轻这种损害的一种方式。PARP抑制剂因此可代表用于治疗许多疾病的新颖的治疗物质。酶PARP影响DNA损害的修复并因此也可参与癌症的治疗，因为在与具有细胞抑制活性的物质结合时观察到了较大的对肿瘤组织的作用潜力(G.Chen等，《癌症的化学治疗与药理学》1988，22，303)。肿瘤的非限制性实例是白血病、成胶质细胞瘤、淋巴组织瘤、黑瘤以及乳癌和宫颈癌。此外还发现PARP抑制剂可显示出免疫抑制作用(D.Weltin等，《国际免疫药理学杂志》1995，17，265-271)。同样还发现PARP与其中免疫系统起重要作用的免疫学紊乱或疾病有关，诸如象类风湿性关节炎和脓毒性休克，并且PARP抑制剂可显示出对疾病过程的有益影响(H.Krger等，《炎症》1996，20，203-215；W.Ehrlich等，《国际风湿病学》1995，15，171-172；C.Szabo等，《美国国家科学院院报》1998，95，3867-3872；S.Cuzzocrea等，《欧洲药理学杂志》1998，342，67-76)。为本专利技术的目的，PARP理解为包括上述PARP酶的同工酶。此外，PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺在循环衰竭模型中显示出保护作用(S.Cuzzocrea等，《英国药理学杂志》1997，121，1065-1074)。还有实验证据表明酶PARP的抑制剂可用作治疗糖尿病的药剂(V.Burkart等，《自然医学》1999，5，314-319)。苯并咪唑已描述过许多次。因此，DE 38 30 060公开了作为红细胞聚集抑制剂的烷基化衍生物。DE 35 22 230提到了作为血小板聚集抑制剂的2-苯基苯并咪唑的酯衍生物。在苯环上具有取代胺基的卤素取代的2-苯基苯并咪唑已在WO 98/06703中描述为MCP-1拮抗剂。还已知其中苯并咪唑基被酰胺基取代的2-苯基苯并咪唑。在苯环上带有烷氧基的2-苯基苯并咪唑的5-酰胺基衍生物已在WO 94/12461中描述为cAMP磷酸二酯酶的抑制剂。在有关类似衍生物的DE 35 46 575(例如实施例15)中发现这些化合物诱导了正性肌力作用。在3位上具有吡啶基的4-酰胺基衍生物同样在WO 97/48697中提到作为cAMP磷酸二酯酶的抑制剂。在4位上有酰胺基并在2位上有杂环的苯并咪唑也是已知的，例如可见于Denn W.A.等，《医药化学杂志》1990，33，814-819。其中描述的是例如在2位上有噻吩环、有吡啶环、呋喃环和吡咯环的苯并咪唑，尽管苯并咪唑上4位的酰胺基带有对文中提到的细胞毒性作用来说重要的其他烷基氨基，但酰胺残基上的这些取代非常不利于对酶PARP的抑制作用，并常导致非活性化合物(参见M.J.Suto等，《未来药物》1991，16，723-739中第728页)。2-苯基-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成已在《英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑》1979，2303-2307中作了描述。在《医药化学杂志》1990，33，814-819中提到了在酰胺残基上具有取代烷基链并据说有细胞毒性作用的类似化合物。另一方面，WO 97/04771提到了抑制PARS的苯并咪唑-4-甲酰胺。特别是，其中描述为活性的衍生物在2位上有苯环，且该苯环还可被简单取代基诸如硝基、甲氧基和CF3取代。尽管这些物质中有些显示出良好的对酶PARP的抑制，但该文中描述的衍生物具有这样的缺点它们在水溶液中显示出很小或没有溶解性，因此不能作为水溶液给药。在许多治疗诸如中风的治疗中，活性成分作为输液静脉注射给药。为此目的，需要有在生理pH值或接近的pH值(例如5-8的pH值)下在水中具有足够溶解性的可作为PARP抑制剂的物质，以便可制备输液。然而，已描述的许多PARP抑制剂，尤其是更有效的PARP抑制剂具有这样的缺点它们在这些pH值下在水中仅有很低的或没有溶解性，因此不适于静脉给药。这种类型的活性成分只能和用于促进水溶性的赋形剂一起给药(参见WO 97/04771)。这些赋形剂，例如聚乙二醇和二甲亚砜，常常引起副作用或是不能容许的。先前从未描述过具有足够水溶性的非常有效的PARP抑制剂。在5位上有羧酸酯基或甲酰胺基且同时在2位上有杂芳环的苯并咪唑少有描述，实例为噻唑(JP 4001631)和喹啉(WO 9820007)。例如，在苯并环上带有甲基、或带有与苯并环稠合的其他苯并环、或甚至其上是未取代的苯并咪唑常常描述为在2位上有杂芳环，例如吲哚(V.Ketarev等，《杂环组合物化学》1980，16，501-506)，喹啉(J.Gosh，《印度化学会杂志》1938，15，89)，吡啶(T.Hisano，《化学与药学通报》1982，30，2996-3004)，嘧啶(H.Bredereck等，《化学报告》1960，93，2410-2414)和吡咯(GB 966，796)。在2位上有杂芳环诸如吡啶、呋喃、噻吩和吡咯且在4位上有羧酸衍生物的苯并咪唑已在W.A.Denny等，《医药化学杂志》1990，33，814-819中描述为可能的细胞抑制剂。然而，在这种情况下制备和提到的羧酸衍生物仅是羧酸本身和在N原子上有烷基胺残基的酰胺。出乎意料地，现已发现也在咪唑环上具有杂芳环且在4位上具有伯甲酰胺基、也就是说与W.A.Denny等(参见上文)形成对照在酰胺N原子上没有其他基团的苯并咪唑是非常有效的酶PARP的抑制剂。通过进一步引入化学基诸如脂族胺还有可能通过例如与酸形成盐而达到明显改善的水溶性。本专利技术描述了能显示出优于先前描述过的那些化合物的优点的通式I和II表示的新颖的苯并咪唑衍生物，它们是强PARP抑制剂，其中有一些还显示出能允许作为输液给药的足够的水溶性。本专利技术涉及通式I和II表示的取代的苯并咪唑 其中A本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ或式Ⅱ化合物＊＊＊其中：Ａ是萘、单环芳族、二环和三环芳族或部分芳族杂环系统，其中环体系包含最多１５个碳原子和不超过４个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ的杂原子，且环另外可带有最多２个桥氧基，且Ａ还可被最多３个不同或相同的Ｒ↑［３］基以及１个Ｒ ↑［４］基取代，和Ｒ↑［１］是氢、氯、氟、溴、碘、支链和直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、ＯＨ、硝基、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＮＨ－ＣＯ－Ｒ↑［１３］、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］ 彼此独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，而Ｒ↑［１３］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基－苯基或苯基，和Ｒ↑［２］是氢、支链和直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，和Ｒ↑［３］是氢、氯、溴、碘、氟、ＣＦ↓［３ ］、ＯＣＦ↓［３］、硝基、ＮＨ↓［２］、ＣＯ－Ｒ↑［８］、ＣＯ↓［２］－Ｒ↑［８］、ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［８］、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｏ－Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］－烷基－苯基、饱和、不饱和或部分不饱和的且还可被Ｒ↑［３３］基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］链、苯基，此时苯环还可被最多３个相同或不同的Ｒ↑［３１］基取代、以及可被最多３个Ｒ↑［３２］基取代的吡啶基，和Ｒ↑［３１］是ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、氯、溴、碘、氟、ＣＦ↓ ［３］、硝基、ＮＨ↓［２］，和Ｒ↑［３２］是ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、氯、溴、碘、氟、ＣＦ↓［３］、硝基、ＮＨ↓［２］、ＣＮ，和Ｒ↑［３３］是ＣＯ－ＮＨ－Ｒ↑［８］、ＯＨ、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］烷基、Ｏ－ＣＯ－Ｒ↑［８］，和Ｒ↑［４］是氢和－（Ｄ）↓［ｐ］－（Ｅ）↓［ｓ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｂ，其中Ｄ是Ｓ、ＮＲ↑［４３］和ＯＥ是苯基，和ｓ是０和１，和Ｂ是ＮＲ↑［４１］Ｒ↑［４２］和＊＊＊和 ｐ可以是０和１，和ｑ可以是０、１、２、３或４，和Ｒ↑［４１］可以是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－Ｇ，和Ｒ↑［４２］可以是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－ＣＯ－Ｒ↑［８］、ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［８］、Ｃ Ｏ↓［２］－Ｒ↑［８］、－（Ｃ＝ＮＨ）－Ｒ↑［８］和－（Ｃ＝ＮＨ）－ＮＨＲ↑［８］，和Ｒ↑［４１］和Ｒ↑［４２］可以形成邻苯二...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 1999-5-7 19920936.71.式I或式II化合物 其中A是萘、单环芳族、二环和三环芳族或部分芳族杂环系统，其中环体系包含最多15个碳原子和不超过4个选自N、O、S的杂原子，且环另外可带有最多2个桥氧基，且A还可被最多3个不同或相同的R3基以及1个R4基取代，和R1是氢、氯、氟、溴、碘、支链和直链C1-C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此独立地为氢或C1-C4烷基，而R13是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯基，和R2是氢、支链和直链C1-C6烷基，和R3是氢、氯、溴、碘、氟、CF3、OCF3、硝基、NH2、CO-R8、CO2-R8、SO2-R8、OH、O-C1-C4烷基、O-C0-C4-烷基-苯基、饱和、不饱和或部分不饱和的且还可被R33基取代的C1-C6链、苯基，此时苯环还可被最多3个相同或不同的R31基取代、以及可被最多3个R32基取代的吡啶基，和R31是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和R32是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2、CN，和R33是CO-NH-R8、OH、O-C1-C6烷基、O-CO-R8，和R4是氢和-(D)p-(E)s-(CH2)q-B，其中D是S、NR43和OE是苯基，和s是0和1，和B是NR41R42和 和p可以是0和1，和q可以是0、1、2、3或4，和R41可以是氢、C1-C6烷基、(CH2)r-G，和R42可以是氢、C1-C6烷基、-CO-R8、SO2-R8、CO2-R8、-(C＝NH)-R8和-(C＝NH)-NHR8，和R41和R42可以形成邻苯二甲酰基，和R43可以是氢和C1-C4烷基，和r可以是0、1、2、3、4，和G可以是还可带有最多2个R基的苯基、NR11R12、NH-C1-C4烷基-苯基、吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-四氢吡啶、吗啉、高哌啶、还可被C1-C6烷基取代的哌嗪、以及还可被C1-C6烷基取代的高哌嗪，和R7可以是氢、C1-C6烷基、苯基，环上还可能被最多2个R71基取代，和R71可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和R8可以是C1-C6烷基、CF3、NR11R12、苯基、C1-C4烷基-苯基，环上还可能被最多2个R81基取代，和R81可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和R9可以是氢、CO-R8、SO2-R8、CO2-R8、C1-C6烷基、C1-C4烷基-苯基和苯基，苯环上还可能被最多2个R91基取代，和R91可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，及其互变异构形式，可能的对映和非对映形，以及其药物前体。2.如权利要求1所述的式I或式II化合物，其中R1可以是氢，和R2可以是氢和C1-C4烷基，和D可以是NR43和O，和p可以是0和1，和s可以是0，和当p为0时，q可以是0、1和2，或者当p为1时，q可以是2和3，和R42和R43可以彼此独立地为氢和C1-C4烷基，和R7可以是氢和苯基，和R9可以是氢、C1-C4烷基和C0-C4烷基-苯基。3.如权利要求1或2所述的式I或式II化合物，其中A具有下列含义吲哚、苯并咪唑、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、苯并...

【专利技术属性】
技术研发人员：W鲁比什，M考克，T霍格，R格兰戴尔，U霍尔赞坎普，S舒尔茨，R穆勒，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]