本发明专利技术提供式(I)的双环杂环衍生物，及其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体，其可以用于治疗中，更特别是用作溴区结构域抑制剂；在式(I)中的R1、R2、R3,R4、L1、L2、Cy1、Cy2、X、n和虚线具有说明书中的定义，其可以用于治疗和预防疾病或病症，特别是用于与溴区结构域抑制剂相关的疾病或病症中。本发明专利技术也提供制备这些化合物的方法，以及药物制剂，其含有至少一种式(I)双环杂环衍生物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2014年1月10日递交的印度临时申请号125/CHE/2014的权益，将其内容引入本文以供参考。专利
本专利技术涉及式(I)的双环杂环衍生物，其用作溴区结构域抑制剂。本专利技术也涉及此化合物的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们用于治疗和防止疾病或病症的用途，特别是用于治疗与溴区结构域抑制有关的疾病或病症的用途。专利技术背景组蛋白赖氨酸的乙酰化致力于提供基于染色质的基因转录的动态调节。溴区结构域(bromodomains)(BRD)是在与染色质相关的蛋白质和组蛋白乙酰基转移酶中的恒定结构组分，是唯一公知的能确认在蛋白质上的乙酰基-赖氨酸残基的蛋白质结构域。BET族的含溴区结构域的蛋白质包括4种含串联溴区结构域的蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，所述串联溴区结构域能结合两个紧密靠近的乙酰化赖氨酸残基，从而提高了相互作用的特异性。据报道BRD2和BRD3沿着活跃转录的基因与组蛋白相结合，并可能参与促进转录延伸(Leroy等，Mol.Cell.2008 30(1)：51-60)，而BRD4似乎参与将pTEF-B复合体募集到可诱导基因，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增加Hargreaves等，Cell，2009 138(1)：129-145)。还报道了BRD4或BRD3与NUT(睾丸中的核蛋白)融合而形成上皮肿瘤的高度恶性形式中的新的融合致癌基因，BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等，Cancer Research，2003，63，304-307，和French等，Journal of Clinical Oncology，2004，22(20)，4135-4139)。数据提示BRD-NUT融合蛋白质促进癌发生(Oncogene，2008，27，2237-2242)。BRD-t仅在睾丸和卵巢中表达。据报道所有家族成员都在细胞周期的控制或执行方面具有某些功能，并已被证明在细胞分裂期间保持与染色体的复合，这提示在维持外遗传记忆中的作用。另外，作为病毒复制过程的部分，一些病毒利用这些蛋白质以将它们的基因组拴系至宿主细胞的染色质上(You等，Cell，2004 117(3)：349-60)。日本专利申请JP2008156311公开了一种苯并咪唑衍生物，据说其是具有关于病毒感染/增殖的效用的BRD2溴区结构域结合剂。国际专利申请WO2009/084693A1公开了一系列噻吩并三唑并二氮杂(thienotriazolodiazepiene)衍生物，据说其能抑制乙酰化组蛋白和含溴区结构域的蛋白质之间的结合，并据说可用作抗癌剂。国际专利申请WO2011054846A1公开了一系列喹啉衍生物，其抑制BET族溴区结构域与乙酰化赖氨酸残基的结合。但是，仍然需要具有所需药学性能的潜在溴区结构域抑制剂。在本专利技术中发现特定的双环杂环衍生物具有一类化合物，其能抑制BET族溴区结构域与用于控制在人体健康和疾病中基因表达的乙酰化赖氨酸残基的结合。在下文中，将这种化合物称为“溴区结构域抑制剂”。专利技术概述本专利技术提供能抑制BET族溴区结构域与乙酰化赖氨酸残基结合的式(I)双环杂环衍生物：或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体；其中，虚线[---]表示单键或双键；X是选自C、C(O)、N或O；其中C和N被一个或多个R5取代以满足所需的价键要求；L1是直接键，或是选自-NH-、-NHC(O)-或-NHS(O)2-的连接基团；L2是选自-(CHR6)n-、-C(O)-或-S(O)2-的连接基团；Cy1是任选取代的5-6元单环，其含有独立地选自N、NH、O或-C(O)-的1-4个杂原子/杂基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R7；Cy2是任选取代的4-12元单环或双环，其含有独立地选自N、NH、O或S的0-3个杂原子/基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R8；R1是选自氢，烷基，链烯基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，杂环基，或杂环基烷基；R2和R3独立地是氢，烷基，或一起形成氧代基团；R4在每次出现时独立地选自氢，烷基，环烷基，氰基烷基，羟基烷基，或任选取代的卤代烷基；其中任选的取代基是一个或多个羟基；R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基或氰基；R6是氢或烷基；R7是选自烷基、羟基或环烷基；R8是选自烷基，烷氧基，氨基，氰基，卤素,卤代烷基，羟基，-C(O)烷基，或任选取代的杂环基；其中任选的取代基是选自一个或多个烷基或羟基；和n是选自1或2的整数。在本专利技术的一个方面中，本专利技术涉及含有式(I)双环杂环衍生物的药物组合物及其制备方法。在本专利技术的另一个方面中，提供式(I)双环杂环衍生物用于治疗和预防疾病或病症中的用途，特别是在治疗和预防需要溴区结构域抑制剂的疾病或病症中的用途。在另一个方面中，本专利技术涉及新型的式(I)双环杂环衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体，包括它们按照所有比率的混合物，作为用于需要溴区结构域抑制剂的药物的用途。专利技术详述本专利技术的一个实施方案提供用作溴区结构域抑制剂的式(I)双环杂环衍生物。本专利技术的一个实施方案涉及式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体；其中，虚线[---]表示单键或双键；X是选自C、C(O)、N或O；其中C和N被一个或多个R5取代以满足所需的价键要求；L1是直接键，或选自-NH-、-NHC(O)-或-NHS(O)2-的连接基团；L2是选自-(CHR6)n-、-C(O)-或-S(O)2-的连接基团；Cy1是任选取代的5-6元单环，其含有独立地选自N、NH、O或-C(O)-的1-4个杂原子/杂基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R7；Cy2是任选取代的4-12元单环或双环，其含有独立地选自N、NH、O或S的0-3个杂原子/基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R8；R1是选自氢，烷基，链烯基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，杂环基，或杂环基烷基；R2和R3独立地是氢，烷基，或一起形成氧代基团；R4在每次出现时独立地选自氢，烷基，环烷基，氰基烷基，羟基烷基，或任选取代的卤代烷基；其中任选的取代基是一个或多个羟基；R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基或氰基；R6是氢或烷基；R7是选自烷基、羟基或环烷基；R8是选自烷基，烷氧基，氨基，氰基，卤素,卤代烷基，羟基，-C(O)烷基，或任选取代的杂环基；其中任选的取代基是选自一个或多个烷基或羟基；和n是选自1或2的整数。下述实施方案用于说明本专利技术，但并不将权利要求限制为这些示例性的具体实施方案。根据一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中X是选自O、N、C(O)、CH2、CH、C(R5)2或CR5。根据上述实施方案，R5是选自烷基、卤代烷基、环烷基或氰基；特别是，烷基是甲基，卤代烷基是-CF3，并且环烷基是环丙基。根据其它实施方案，特别提供式(I)化合物，其中L1是直接键。根据另一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中L1是选自-NH-、-NHC(O)-或-NHS(O)2-的连接基团。根据再一个实施方案，特别提供式(I)化合物，其中Cy1是选本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体；其中，虚线[‑‑‑]表示单键或双键；X是选自C、C(O)、N或O；其中C和N被一个或多个R5取代以满足所需的价键要求；L1是直接键，或是选自‑NH‑、‑NHC(O)‑或‑NHS(O)2‑的连接基团；L2是选自‑(CHR6)n‑、‑C(O)‑或‑S(O)2‑的连接基团；Cy1是任选取代的5‑6元单环，其含有独立地选自N、NH、O或‑C(O)‑的1‑4个杂原子/杂基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R7；Cy2是任选取代的4‑12元单环或双环，其含有独立地选自N、NH、O或S的0‑3个杂原子/基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R8；R1是选自氢，烷基，链烯基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，杂环基，或杂环基烷基；R2和R3独立地是氢，烷基，或一起形成氧代基团；R4在每次出现时独立地选自氢，烷基，环烷基，氰基烷基，羟基烷基，或任选取代的卤代烷基；其中任选的取代基是一个或多个羟基；R5在每次出现时独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，或氰基；R6是氢或烷基；R7是选自烷基、羟基或环烷基；R8是选自烷基，烷氧基，氨基，氰基，卤素,卤代烷基，羟基，‑C(O)烷基，或任选取代的杂环基；其中任选的取代基是选自一个或多个烷基或羟基；和n是选自1或2的整数。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.09 IN 125/CHE/20141.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或药学上可接受的立体异构体；其中，虚线[---]表示单键或双键；X是选自C、C(O)、N或O；其中C和N被一个或多个R5取代以满足所需的价键要求；L1是直接键，或是选自-NH-、-NHC(O)-或-NHS(O)2-的连接基团；L2是选自-(CHR6)n-、-C(O)-或-S(O)2-的连接基团；Cy1是任选取代的5-6元单环，其含有独立地选自N、NH、O或-C(O)-的1-4个杂原子/杂基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R7；Cy2是任选取代的4-12元单环或双环，其含有独立地选自N、NH、O或S的0-3个杂原子/基团；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自一个或多个R8；R1是选自氢，烷基，链烯基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，杂环基，或杂环基烷基；R2和R3独立地是氢，烷基，或一起形成氧代基团；R4在每次出现时独立地选自氢，烷基，环烷基，氰基烷基，羟基烷基，或任选取代的卤代烷基；其中任选的取代基是一个或多个羟基；R5在每次出现时独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，或氰基；R6是氢或烷基；R7是选自烷基、羟基或环烷基；R8是选自烷基，烷氧基，氨基，氰基，卤素,卤代烷基，羟基，-C(O)烷基，或任选取代的杂环基；其中任选的取代基是选自一个或多个烷基或羟基；和n是选自1或2的整数。2.根据权利要求1的化合物，其中X是CH或O。3.根据权利要求1的化合物，其中Cy1是3,5-二甲基异唑。4.根据权利要求1的化合物，其中L1是直接键。5.根据权利要求1的化合物，其中L2是-CH2-。6.根据权利要求1的化合物，其中Cy2是任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。7.根据权利要求6的化合物，其中任选的取代基是卤素、卤代烷基、烷氧基、氨基或氰基。8.根据权利要求1的化合物，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·萨玛伊达尔，C·阿比奈尼，S·赛斯迈尔，S·霍沙哈利，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：芬兰;FI
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