一类取代氮杂环衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及式(V)化合物和制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及通式为(V)化合物的衍生物和制备方法以及其作为治疗剂，在预防和治疗高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，肝脂肪变性，II型糖尿病，高血糖症，肥胖症或胰岛素抵抗症，代谢综合征，抗肿瘤药物中的用途。本文公开的化合物还能降低总胆固醇，LDL-胆固醇和甘油三酯，并且增加肝LDL受体表达，抑制PCSK9表达。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的技术涉及用于治疗高脂血症(包括高甘油三酯血症和高胆固醇血症)，肝脂肪变性，II型糖尿病，高血糖症，胰岛素抵抗症，肥胖症，代谢综合征和抗肿瘤中的用途、化合物和组合物。
技术介绍
代谢综合征(MetabolicSyndrome，MS)是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病，心脑血管疾病的危险因素。心脑血管疾病是危害人类健康的头号杀手，其病因非常复杂，高血脂又作为其非常关键的危险因子而受到大多数人的关注，而且随着生活水平的改善和老龄化的加速，高血脂症的发生率与死亡率明显提升，更有相关文献报道，血脂异常是引起动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死等的主要原因。高血脂症常被解释为：脂肪的代谢或者运转异常使得血浆中一种或多种脂质高于正常。而且高血脂症是种全身性的疾病，通常指血清中总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。脂质是不溶或微溶于水，所以必须与蛋白质结合形成脂蛋白，因此，高血脂症通常也称为高脂蛋白血症。高血脂与脑梗塞：血液中胆固醇增高容易形成动脉硬化斑块，当这些斑块在动脉壁内堆积时，会使得动脉官腔狭窄，阻塞血液流入相应的部位，便会引起动能缺损。当它发生在脑血管时就会引起脑梗塞，医学证明：长期调脂治疗不仅能治疗脑梗塞，还能预防脑梗塞。高血脂与冠心病：冠心病也叫作冠状动脉粥样硬化性心脏病。冠状动脉是给心脏供血的主要动脉，若过多的脂肪沉积，便会造成动脉硬化，从而使血流受阻，引起心脏缺血，发生一系列的症状，即冠心病。引起冠心病的危险因素很多，如：高血脂、吸烟、肥胖、高血压、缺乏体力活动、糖尿病、冠心病家族史等，其中、高血脂又是引起冠心病的重要危险因素之一。所以防治冠心病最基本的疗法是调节血脂，研究表明血清中总胆固醇水平下降1％，则冠心病发生率下降2％。长期配合调脂治疗能够减少冠心病的心绞痛、心肌梗死等的发生率和死亡率。高血脂与脂肪肝：脂肪肝是指脂肪在肝内大量积累所致，常伴随血脂增高。脂肪肝发病率高达5-10％，成人体内转氨酸增高者大约35％都是脂肪肝，部分严重患者可发展为肝硬化。因此，脂肪肝治疗也应进行调脂的治疗。高血脂与糖尿病：高血压、高血脂与高血糖常被称为“三高”，是威胁糖尿病患者身体健康的主要因素。三者密切相关，高血脂可以加重糖尿病的症状，大多数糖尿病患者伴有高血脂，更易导致脑中风、冠心病、肢体坏死、眼底病变、肾脏病变、神经病变等，因此糖尿病患者除治疗高血糖外，还应注意调血脂，这对于减少糖尿病患者死亡率和致残率是非常重要。高血脂症定义为血脂紊乱或血脂异常。通常指人体内血脂浓度超出了正常范围。包括甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低随着高血脂与心血管疾病的深入研究，人们开始认识到降血脂对减少心血管疾病的风险具有非常重要的意义。现在市场上常用的降血脂药物主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂类等。他汀类代表药物：阿托伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀等。这类药物是近年来发展比较快的降脂药物，主要是抑制血清总胆固醇(TC)合成途径中的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的活性，降低TC合成；使得低密度脂蛋白受体数量增加，加快LDL降解，同时增加HDL含量，有利于TC的清除和转运。不足之处：其所带来的副作用是不可避免的，如：横纹肌溶解，肌炎以及肝脏的各种酶活性增强等，另外有一些患者未能很好的适应他汀类药物的治疗，更重要的是单一的他汀类治疗往往还不能达到预期的理想效果。贝特类代表药物：氯贝丁酯，吉非罗齐，非诺贝特等。该类药物经过长期的临床应用，已经被证明是一类耐受性好、具有好的调脂作用的药物。其降脂途径除了和他汀类相似外还有增加脂蛋白脂酶的活性，使甘油三酯(TG)的清除增加；降低血糖，从而使得乙醜辅酶A与游离脂肪酸趋向于葡萄糖的合成，使脂质合成减少。不足之处：消化道常出现不良反应，偶尔会出现过敏反应，视力障碍，由于该类药物增加了胆固醇在胆汁中浓度，所以还可能引起胆结石。烟酸类代表药物：烟酸，烟酸肌醇酯，阿昔莫司等。这类药物主要通过抑制脂肪的分解和游离脂肪酸的形成，抑制肝脏合成甘油三酯(TG)和极低密度脂蛋白(VLD-L)来降低血脂。不足之处：对糖尿病患者降血脂作用不明显，副作用如：肝中毒，高血糖较为明显，常出现皮疫，瘙痒等不良反应。胆酸螯合剂类代表药物：依折麦布(Ezetimibe)，多稀不饱和脂肪酸等。这类降脂药物可以分为胆固醇吸收抑制剂和多稀不饱和脂肪酸两类。(1)、胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)：与胆汁酸结合，阻碍胆汁酸的重吸收，从而促使胆固醇转化为胆汁酸，在肠道和该药物结合排出体外。(2)、多烯不饱和脂肪酸：与胆固醇结合为酯类，促进胆固醇降解为胆汁酸随胆汁排泄，从而使血柴总胆固醇的浓度降低。低密度脂蛋白(LDL)水平过高能致动脉粥样硬化，降低血浆LDL水平对预防和治疗心脑血管等疾病具有重要的意义。血液中大约70％的LDL是通过低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的内吞作用完成清除的，LDLR的表达受到前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9)(PCSK9)的影响，PCSK9是一个丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏合成，它能够减少肝细胞中LDLR数量。PCSK9与位于细胞表面的LDLR结合后，内化至细胞里，促进溶酶体中LDLR降解。抑制PCSK9的活性可以增加LDLR数量，降低血浆中LDL水平。PCSK9抑制剂的开发是当今大型跨国制药公司努力研发新型心血管疾病药物的重要方向，期待这类药物超越他汀类成熟的降脂药物。大型制药公司正密锣紧鼓地推动PCSK9抑制剂药物开发工作，目前的研究工作主要集中在生物制品药物(包括蛋白药物和长链核酸药物)的开发(如下表)，生物制品药物与小分子药物针对治疗同一病症时，生物药具有成本高昂，只能采用注射制剂等有限的制剂方式等缺点，目前，还没有小分子PCSK9抑制剂成为临床候选药物。目前公开了一系列PCSK9抑制剂的小分子化合物专利申请，其中包括WO2010075469，WO2011006000，WO2011051961，WO2011152508，WO2012090220，JP2013136572，WO2013132509，WO2013137371，WO2014017569，WO2014本文档来自技高网...

【技术保护点】
式V的化合物其立体异构体，其互变异构体，其溶剂化物及其药用可接受的盐类；其中：Y选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自进一歩被一个或多个选自氢，卤，‑OH，‑NR′R″，‑NO2，‑Si(R′)3，‑CN，‑(CH2)0‑6COOR′，‑C(O)R′，‑OC(O)R′，‑C(O)NR′R″，‑OC(O)OR′，‑OC(O)NR′R″，‑S(O)mR′，‑S(O)nNR′R″，‑OS(O)nR′，‑OS(O)nNR′R″，‑OS(O)nNH(C＝O)NR′R″，‑S(O)nNH(C＝O)NR′R″，‑NR′S(O)nR″，‑NR′S(O)nNR′R″，经取代的或未经取代的烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基的取代基所取代；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧代基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；M为氮原子，或者碳原子；W为氮原子，或者碳原子；K为‑O‑，‑S‑，‑NH‑，‑CR5R6‑，‑C(O)‑，‑C(O)O‑，‑C(O)NH‑，‑SO2O‑，‑SO2‑，‑SO2NH‑，‑P(O)R5R6；Z为‑O‑，‑S‑，‑NH‑，‑CR5R6‑，‑C(O)O‑，‑C(O)NH‑，‑SO2O‑，‑SO2NH‑，或者Z不为任何原子(即是，与Z相联的两个基团直接通过化学键连接)；环X为3～10元环，所述的3～10元环X选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地被一个或多个选自氢，卤，‑OH，‑NR′R″，‑NO2，‑Si(R′)3，‑CN，‑(CH2)0‑6COOR′，‑C(O)R′，‑OC(O)R′，‑C(O)NR′R″，‑OC(O)OR′，‑OC(O)NR′R″，‑S(O)mR′，‑S(O)nNR′R″，‑OS(O)nR′，‑OS(O)nNR′R″，‑OS(O)nNH(C＝O)NR′R″，‑S(O)nNH(C＝O)NR′R″，‑NR′S(O)nR″，‑NR′S(O)nNR′R″，经取代的或未经取代的烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基的取代基所取代；R′和R″独立的是氢或者经取代的或未经取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基，在‑NR′R″，‑C(O)NR′R″，‑OC(O)NR′R″，‑OS(O)nNR′R″，‑OS(O)nNH(C＝O)NR′R″中，其中NR′R″可以为4至20元含氮杂环基；m＝0，1，2；n＝1，2，3；p＝1，2，3；q＝0，1，2，3，4，5，6；s＝0，1，2；t＝0，1，2。...

【技术特征摘要】
2015.01.01 CN 20151000186921.式V的化合物
其立体异构体，其互变异构体，其溶剂化物及其药用可接受的盐类；其中：
Y选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，
所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自进一歩被一个或多个选自氢，卤，-OH，-NR′R″，-NO2，
-Si(R′)3，-CN，-(CH2)0-6COOR′，-C(O)R′，-OC(O)R′，-C(O)NR′R″，-OC(O)OR′，-OC(O)NR′R″，-S(O)mR′，
-S(O)nNR′R″，-OS(O)nR′，-OS(O)nNR′R″，-OS(O)nNH(C＝O)NR′R″，-S(O)nNH(C＝O)NR′R″，-NR′S(O)nR″，-NR′S(O)nNR′R″，经取代的或未经取代的
烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环
基的取代基所取代；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧代
基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，
芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
M为氮原子，或者碳原子；
W为氮原子，或者碳原子；
K为-O-，-S-，-NH-，-CR5R6-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NH-，-SO2O-，-SO2-，-SO2NH-，-P(O)R5R6；
Z为-O-，-S-，-NH-，-CR5R6-，-C(O)O-，-C(O)NH-，-SO2O-，-SO2NH-，或者Z不为任何原子(即是，
与Z相联的两个基团直接通过化学键连接)；
环X为3～10元环，所述的3～10元环X选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，
所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地被一个或多个选自氢，卤，-OH，-NR′R″，-NO2，
-Si(R′)3，-CN，-(CH2)0-6COOR′，-C(O)R′，-OC(O)R′，-C(O)NR′R″，-OC(O)OR′，-OC(O)NR′R″，-S(O)mR′，
-S(O)nNR′R″，-OS(O)nR′，-OS(O)nNR′R″，
\t-OS(O)nNH(C＝O)NR′R″，-S(O)nNH(C＝O)NR′R″，-NR′S(O)nR″，-NR′S(O)nNR′R″，经取代的或未经取代的
烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环
基的取代基所取代；
R′和R″独立的是氢或者经取代的或未经取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷
基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基，
在-NR′R″，-C(O)NR′R″，-OC(O)NR′R″，-OS(O)nNR′R″，-OS(O)nNH(C＝O)NR′R″中，其中NR′R″可以
为4至20元含氮杂环基；
m＝0，1，2；
n＝1，2，3；
p＝1，2，3；
q＝0，1，2，3，4，5，6；
s＝0，1，2；
t＝0，1，2。
2.根据权利要求1的通式化合物化合物(V)，其立体异构体，其互变异构体，其溶剂化物及其药用
可接受的盐类，其中包括通式化合物化合物(VI)，
其立体异构体，其互变异构体，其溶剂化物及其药用可接受的盐类，其中：
R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16独立地是-H，卤，经取代的或未经取代的烷基，烷氧基，烯
基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R5，R6，R7，R8，Z，M，K，q，t，环X和环Y同权利要求1。
3.根据权利要求1的通式化合物化合物(V)，其立体异构体，其互变异构体，其溶剂化物及其药用
可接受的盐类，其中包括通式化合物化合物(VII)，
其立体异构体，其互变异构体，其溶剂化物及其药用可接受的盐类，其中：
R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，
氧代基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳
基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R17，R18，R19，R20，R21独立地是氢，卤，-OH，-NR′R″，-NO2，-Si(R′)3，-CN，-(CH2)0-6COOR′，-C(O)R′，
-OC(O)R′，-C(O)NR′R″，-OC(O)OR′，-OC(O)NR′R″，-S(O)mR′，-S(O)nNR′R″，-OS(O)nR′，-OS(O)nNR′R″，
-OS(O)nNH(C＝O)NR′R″，-S(O)nNH(C＝O)NR′R″，
-NR′S(O)nR″，-NR′S(O)nNR′R″，经取代的或未经取代的烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，
芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基；
R5，R6，R7，R8，R′，R″，K，Z，环X，M，m，n，q，r同权利要求1。
4.根据权利要求3的通式化合物化合物(VII)，其中，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16独立
地是-H，卤，经取代的或未经取代的烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，
杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；
R17，R18，R19，R20，R21独立地是-H，卤，-OH，-NO2，-CN，-(CH2)0-6COOR′，-C(O)R′，-OC(O)R′，
-C(O)NR′R″，-OC(O)OR′，-OC(O)NR′R″，取代的或未经取代的氨基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，环烷
基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基，还选自包括：
R27选自苯基，C1-6烷基，环(C3-8)烷基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉
基，异喹啉基，苯乙炔基，苯甲基，苯乙烯基，萘基，取代氨基，吗啉基，哌啶基，N-甲基哌嗪基，四氢
吡咯基，六氢吡啶基，樟脑烷基，对甲苯基，
其中，C1-6烷基任选被0至13个取代基取代，
噻吩基，呋喃基和咪唑基任选被0至3个取代基取代，
吡啶基任选被0至4个取代基取代，
嘧啶基和哒嗪基任选被0至3个取代基取代，
苯基任选被0至5个取代基取代，
喹啉基和异喹啉基萘基选任选被0至6个取代基取代，
萘基选任选被0至7个取代基取代，
以上的取代基选自：羟基，卤素，氰基，硝基，-COOH，羧酸酯基，取代或未经取代的氨基，硅基，
烷基，烷氧基，烯基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德群，
申请(专利权)人：成都贝斯凯瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51