一种高效的高纯度含硼化合物制备方法技术

本发明专利技术公开了一种简单、高效的高纯度含硼化合物MLN9708的制备方法。本发明专利技术公布的制备MLN9708的方法为：采用方便易得的原料(II)与柠檬酸进行硼酸酯交换反应，一步获得含硼化合物MLN9708。该合成工艺路线短，反应条件温和，操作简单，产品收率及纯度高，非常适合工业化生产。

Method for preparing high-efficiency high-purity boron containing compound

The present invention discloses a simple and efficient preparation method of high purity boron containing compound MLN9708. The method for preparing MLN9708 disclosed by the invention is that a boron containing compound MLN9708 is obtained by the boric acid exchange reaction with citric acid with the readily available raw material (II). The synthesis process is short, the reaction conditions are mild, the operation is simple, the yield and the purity of the product are high, and the utility model is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种高效的高纯度含硼化合物制备方法
：本专利技术具体涉及一种含硼药物的制备工艺，以及在制备工艺在该含硼产品工业化生产中的应用。
技术介绍
：蛋白酶体是泛素－蛋白酶体系统的重要组成部分，负责大多数细胞内蛋白质的调节和降解，蛋白质先被泛素(多肽)标记，然后被蛋白酶体识别和降解。蛋白酶体在调节细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡方面起着核心作用。第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bortezomib)等已经应用于临床多发性骨髓瘤治疗，具有抑制多种肿瘤细胞生长及放疗增敏作用。Ixazomibcitrate(MLN9708)是基于硼替佐米基础上的第二代蛋白酶体抑制剂，是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶类(β5)水解位点。MLN9708是首个上市的口服蛋白酶体抑制剂，能通过抑制蛋白酶体而防止多种调控蛋白的退化，作用于细胞的多种信号通路、诱导凋亡。临床试验显示，MLN9708联合来那度胺和地塞米松治疗复发/难治MM患者以及联合地塞米松治疗复发/难治的轻链型淀粉样变性患者均有较好的疗效。在美国进行的Ⅰ/Ⅰ期临床试验显示，MLN9708联合来那度胺和地塞米松治疗62例初诊MM患者的完全缓解或非常好的部分缓解率为76％、ORR为94％，且此方案治疗的耐受性良好，无4级毒性反应发生。MLN9708的合成制备一直是重大的科学挑战，MLN9708的纯化精制问题是该产品生产成本控制的难点。与硼替佐米的制备工艺难点一样，一般的高温条件下，碳硼化学键容易断裂，使得MLN9708的纯化工艺中尽量避免采用高温溶解重结晶的方法，这样给MLN9708的纯化提出了更大的挑战，如何尽量避免采用重结晶手段纯化MLN9708，一直困扰着化学家。专利CN102066386中指出了化合物V的制备方法和主要纯化方法：以上专利CN102066386采用中间体V和中间体VI进行偶联反应得到化合物IV，化合物IV为油状化合物，未经纯化直接投入下一步反应，在混合溶剂(甲醇/己烷)中，采用2-甲基丙硼酸进行硼酸酯交换脱保护得到化合物III的油状粗品，然后，采用极性较小的正庚烷反相析晶的方法制备得到化合物III的结晶，显然该方法无法去除制备工艺中引入的众多杂质。以上方法存在诸多的缺点：1、油状中间体IV极难纯化，反应副产物杂质极难去除。中间体IV为油状化合物，该中间体无法采用重结晶或者“常温打浆”的工艺进行纯化。2、化合物III难纯化，反应副产物杂质极难去除。专利CN102066386没有公开化合物III的纯化方法，仅是化合物III从油状产物转变为结晶态产物的方法，该方法无法去除化合物III制备工艺中引入的杂质。3、终产品I的质量由化合物III的质量决定，然而化合物III无法去除众多杂质。专利CN102066386公开的MLN9708的制备工艺可以看出，终产品MLN9708采用化合物III与柠檬酸一步偶联的方法制备得到，没有采用任何的纯化方法，因此，终产品MLN9708的质量由两个原料III和柠檬酸决定，最终由III的质量决定。综上所述，现有公开文献中，产品MLN9708的纯化策略无法去除工艺杂质，因此，开发和寻找制备MLN9708的制备工艺和纯化方案，一直是医药工业界需要克服的科学难题。
技术实现思路
：本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术制备MLN9708(化合物I)的工艺路线的缺点，提供一种新型的制备MLN9708(化合物I)新方法。在一定的反应温度条件下，一定的溶剂中，通式化合物II和柠檬酸发生酯交换反应直接得到化合物I；其中，R1，R2独立的为C1～C6的烷基或氢，或者R1和R2连接构成烷烃环状结构；本专利技术所述的制备化合物I的方法，其中R1，R2独立的为C1～C6的烷基或氢，或者R1和R2连接构成烷烃环状结构，选自：本专利技术所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述的反应溶媒选自醚类，C1～C8醇类，C3～C8酮类，C1～C8酯类，C5～C8烷烃类，C1～C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种，步骤1，其特征在于所述反应温度为-10～100℃。本专利技术所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述的反应溶媒优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种，所述反应温度为0～80℃。本专利技术所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述的反应溶媒优先选自：四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯，丙酮，甲醇，乙醇中的一种或多种，所述反应温度为优选25～80℃。本专利技术所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述的反应溶媒最优选自乙酸乙酯，所述反应温度为优选25～80℃。本专利技术所述的化合物I的制备方法，在25～80℃反应温度条件下，乙酸乙酯溶剂中，通式化合物II和柠檬酸发生交换反应直接得到化合物I。本专利技术所述的化合物I的制备方法，其特征在于反应完全后，直接过滤即可得高纯度的固态化合物I。综上所述，与现有技术相比本专利技术的有益效果总结如下：(1)、本专利技术公开的制备化合物I的工艺路线较短，采用容易获得的固体化合物II为原料，直接获得化合物I，在经济、环保方面均有较高的效益。(2)、本专利技术的制备工艺路线，产品的质量更加容易控制：首先，本专利技术中使用的起始化合物(II)为固体，其质量可以通过常规的纯化方式进行控制，纯度可达99％以上，从而为终产品的质量提供了源头上的保证。CN102066386公开的MLN9708合成方法，所经历的中间体均难以通过纯化获得高纯度的原料，为终产品的精制带来压力。其次，MLN9708以及含硼中间体的化学稳定性差，在酸性、碱性、氧气存在下及溶液中均不太稳定，较长的反应步骤及过多的精制步骤均为产品的质量控制带来更大的风险。而本专利技术仅经历一个合成步骤即可直接获得高纯度的MLN9708，极大地提高了工艺的耐受性和产品的质量。总之，本专利技术在MLN9708的合成工艺路线改进中取得了显著的结果，原料容易获得，反应步骤短，操作简单，产品收率及纯度高。该工艺路线适合工业化生产，相信其在降低MLN9708原料药价格方面会做出巨大的贡献，有利于MLN9708相关产品的价格的大幅度的降低，造福于广大的患者。具体实施方式：下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。实施例1：(R)-2,2’-(2-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧杂硼烷-4,4-二基)二乙酸步骤1：N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸甲酯将2,5-二氯苯甲酸(91.2g,477.5mM,1.0eq)、L-甘氨酸甲酯盐酸盐(60.0g,477.5mM,1.0eq)、TBTU(184.0g,573.2mM,1.2eq)和四氢呋喃(2L)的混合物冷却到0℃，搅拌30min，开始滴加二异丙基乙胺(236.7mL,1432.5mM,3.0eq)。滴加完毕后，缓慢升至室温，反应过夜。经TLC监测反应完全，浓缩反应液，并加入乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、柠檬酸水溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘氨酸甲酯粗品。步骤2：N-2,5-二氯苯甲酰-L-甘本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备高纯度化合物I的方法：

【技术特征摘要】
1.一种制备高纯度化合物I的方法：在一定的反应温度条件下，一定的溶剂中，通式化合物II和柠檬酸发生酯交换反应直接得到化合物I；其中，R1，R2独立的为C1～C6的烷基或氢，或者R1和R2连接构成烷烃环状结构。2.根据权利要求1所述的制备化合物I的方法，其中R1，R2独立的为C1～C6的烷基或氢，或者R1和R2连接构成烷烃环状结构，选自：3.如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述的反应溶媒选自醚类，C1～C8醇类，C3～C8酮类，C1～C8酯类，C5～C8烷烃类，C1～C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种，步骤1，其特征在于所述反应温度为-10～100℃。4.如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述的反应溶媒优先选自：叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德群，
申请(专利权)人：成都贝斯凯瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51