一种(4R-cis)-6-取代-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，所述(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯由下述结构式(VIII)表示：其中，R代表甲醛基或甲醇基；所述制备方法运用了布莱斯反应(Blaise反应)代替副反应多且复杂的Claisen酯缩合反应，在温和的条件下达到了碳链增长的目的，避免了运用昂贵的LDA和低温环境；在生成化合物VIII过程中，避免了复杂繁琐的由醇氧化成醛的路线。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，属于制药领域。
技术介绍
GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂药罗苏伐他汀(Rosuvastatin)的一个重要中间体。目前有很多关于该化合物合成路线的报道。G. Wess 等人(Wess，G. et al. Tetrahedron Lett. 1990，31，2545)报道了一种以(S) -3，4- 二羟基丁酸甲酯为起始原料，经以下几步生成目标化合物。

【技术保护点】
１．一种（４Ｒ－ｃｉｓ）－６－取代－２，２－二甲基－１，３－二氧六环－４－乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述（４Ｒ－ｃｉｓ）－６－取代－２，２－二甲基－１，３－二氧六环－４－乙酸叔丁酯由下述结构式（ＶＩＩＩ）表示：其中，Ｒ代表甲醛基或甲醇基；其制备方法包括以下步骤：１）式（Ｉ）在羟基保护剂和催化剂的存在下，生成式（ＩＩ）；其中，Ｘ代表卤素，Ｚ代表羟基保护基；２）式（ＩＩ）与有机锌试剂反应，并通过酸水解生成式（ＩＩＩ）；３）式（ＩＩＩ）经过硼氢化还原反应生成式（ＩＶ）；（ＩＶ）；４）式（ＩＶ）与２，２－二甲氧基丙烷反应生成式（Ｖ）；５）式（Ｖ）脱除Ｘ基团，通过水解反应生成式（ＶＩ）；或者式（Ｖ）经氧化，得到式（ＶＩＩ）；

【技术特征摘要】
1. 一种GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于，所述GR-cis) -6-取代-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯由下述结构式(VIII)表示2.根据权利要求1所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，在惰性气体保护下的溶剂中，于_5°C 40°C 时反应，所述惰性气体为氮气或氩气；所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚；所述羟基保护剂为三甲基氯硅烷、三甲基硅三氟甲磺酸酯、六甲基二硅胺烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基硅三氟甲基磺酸酯、叔丁基二苯基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；所述催化剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑或4- 二甲氨基吡啶。3.根据权利要求1所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤幻中，所述有机锌试剂与化合物II的摩尔比为 1. O 5. 0，所述酸水解所用的酸为盐酸、硫酸或醋酸。4.根据权利要求3所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述有机锌试剂由活化的锌与溴乙酸叔丁酯在溶剂中， 于-20°C 120°C时反应制成。5.根据权利要求4所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚。6.根据权利要求1所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述还原反应是在溶剂中，存在配体及还原剂的条件下，于-100 20°C进行反应。7.根据权利要求6所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙蕊，张福乾，杜体健，房立平，孟凡民，刘立，
申请(专利权)人：烟台万润精细化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37