本发明专利技术涉及从６－Ｘ－取代甲基－４－羟基－四氢－吡喃－２－酮制备（４－羟基－６－氧－四氢吡喃－２－基）乙腈及其衍生物的方法，其中，Ｘ代表离去基团，所述方法通过将６－Ｘ－取代甲基－４－羟基－四氢－吡喃－２－酮与氰离子在水中反应以及随后将ｐＨ降低至０至５之间来实现。（４－羟基－６－氧－四氢吡喃－２－基）乙腈和可从（４－羟基－６－氧－四氢吡喃－２－基）乙腈得到的其它化合物适合用于制备药物制剂，更特别地，用于制备斯达汀，更特别地，用于制备阿托伐他汀或其盐，例如其钙盐。本发明专利技术还涉及（４－羟基－６－氧－四氢吡喃－２－基）乙腈和可从其得到的其它化合物。
【技术实现步骤摘要】
制备(4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方法 本申请是名称为"制备(4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方 法"中国专利技术专利申请200480011792. 7 (PCT/NL2004/000284，国际申请日2004年4月28 日)的分案申请。 本专利技术涉及制备如结构式1所示的化合物的方法。 OH(1) 上述化合物适于在若干种药物活性成分的制备中作为中间产物，特别是制 备HMG-CoA还原酶抑制剂时，更特别地，制备斯达汀(statin)时，例如制备阿托伐他汀 (Atorvastatin)时，如A. Kleema皿，J. Engel pharmaceutical substances, synthesis, patents, applications 4th edition, 2001Georg Thieme Verlag， p. 146-150中所述。 根据本专利技术，如结构式1所示的化合物是通过将如结构式2所示的化合物与氰离 子在水中反应，以及随后将pH降低至0至5之间来制备的， <formula>formula see original document page 3</formula> 其中，X代表离去基团。 与已知的关于阿托伐他汀的方法相比较，本专利技术的方法更为容易，而且该方法还 是高效而经济的。本方法的优点例如是，其易于放大进行规模化生产，而不需要例如超低温 或危险试剂，例如金属有机物和烷基硼烷。 可被用于本反应的离去基团X包括，例如，卤素，特别是Cl、 Br、 I ;磺酸酯基团，特 别是甲苯磺酸酯(tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)或苯磺酸基团，其中每一个都可以可选 地被硝基或卤素基团取代；酰氧基，特别是乙酰氧基或苯甲酰氧基。考虑到实际应用的原 因，X优选代表Cl。 就上述反应而言，氰离子可以，例如，以氰化盐的形式被加入到反应中去，或者作 为HCN和碱的组合的形式加入。原则上，技术人员已知的所有氰化盐都可使用。氰化盐的例子包括以碱金属作为阳离子的氰化盐，例如氰化钠、氰化钾或氰化锂；带有较大阳离子的 氰化盐，例如四丁基氰化铵或四丁基氰化膦。就商业用途而言，氰化钠或氰化钾是优选的。 优选地，氰离子的浓度为至少l摩尔每升，更优选为至少5摩尔每升，最优选为至 少10摩尔每升。氰离子的浓度优选为尽可能的高。 反应温度原则上并无严格要求，例如温度可选在O至10(TC之间，优选在30至 70 °C之间，更优选在40-60 °C之间。 将pH降低至0至5之间，优选为2至4之间的过程可按照本身已知的手段来进行， 例如通过加入酸，优选为强酸，例如pKa < 4的，优选为pKa < 2。 如果需要的话，在降低pH之前，可以通过用氧化剂氧化来去除过量的氰离子，例 如用氯、次氯酸盐或H^，例如，如US 3， 617， 567中所述。 在本专利技术的一种不同的实施方式中，在结构式2的化合物与氰离子反应之前，可 以首先用碱对其进行处理。这两个反应步骤可在同样的反应容器中进行。 在结构式2的化合物转化为结构式1的化合物的过程中，对碱的选择原则上并无 严格要求，其或与HCN组合使用或在与氰离子反应之前使用。可适用的碱的例子包括碱 (土)金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱(土)金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸 镁，NH40H或N(烷基)40H，醇化物，NH3或N(烷基)3以及羧酸盐。所述的碱优选以相对于结 构式2的化合物0. 3至3之间的摩尔比来使用，更优选地，摩尔比在0. 5至1. 5之间，最优 选地，摩尔比在0. 9至1. 1之间。如果先用碱来处理结构式2的化合物，氰离子总量和结构 式2的化合物的总量的摩尔比优选在0. 5至10之间，更优选在1至5之间，最优选在1. 5 至2. 5之间。 如果不是先用碱来处理结构式2的化合物的情况下，氰离子总量和结构式2的化 合物的总量的摩尔比优选在1至11之间，更优选在2至6之间，最优选在2. 5至3. 5摩尔 当量之间。 可用合适的还原剂对结构式1的化合物进行还原，形成相应的如结构式3所示的化合物 <formula>formula see original document page 4</formula> (3) 还原剂可选自通常已知可用于将腈还原为胺的还原剂的组。还原剂的例子包括氢 化物还原剂，例如dibalH( 二异丁基氢化铝)；氢还原剂，例如Raney镍与H2， Rh/Al203/NH2 或Pd(0H)2与H2。 如结构式2所示的化合物(其中X代表离去基团)，该化合物可以通过乙醛和在2 位上被X取代的醛(其中X如上文定义)的醇醛縮合以及形成的如结构式4所示的化合物 (其中X如上文定义)随后与氧化剂的反应来制备，所述縮合在醛縮酶存在的情况下进行， 例如如US 5，795，749所述。 <formula>formula see original document page 5</formula>优选地，用于制备如结构式4所示的化合物的醇醛縮合中，羰基浓度--醛、2位被取代的醛以及醛和2位被取代的醛之间反应形成的中间产物(4位被取代-3-羟基正丁 醛中间产物)的总浓度——在每升反应混合物中O. l至5摩尔之间，更优选地，在每升反应 混合物中0.6至4摩尔之间。 对反应温度和pH都无严格要求，对它们的选择取决于底物。优选地，反应在液相 进行。反应可以在例如反应温度为_5至45"之间和pH在5. 5至9之间进行，优选为0至 l(TC之间，pH 6至8之间。 反应优选在或多或少恒定的pH下进行，其中用到例如缓冲液或自动滴定。可以使 用的缓冲液例如碳酸氢钠或碳酸氢钾、磷酸钠或磷酸钾、三乙醇胺/HC1、双-tris-丙烷/ HC1和HEPES/K0H。优选地，使用碳酸氢钾或碳酸氢钠缓冲液，例如浓度在每升反应混合物 20至400,1之间的。 醛的总量和2位被取代的醛的总量之间的摩尔比并非十分严格，其优选在1.5 : 1和4 : l之间，特别地，在i.8 : l和2.2 : i之间。 优选地，使用的醛縮酶是2-去氧核糖-5-磷酸醛縮酶(DERA， EC4. 1. 2. 4)或其突 变体，更优选地为来自Escherichia coli的DERA或其突变体。对使用的DERA的量并无严 格要求，其取决于例如所用的反应物、反应物浓度、想要的反应速率、想要的反应持续时间 以及其它经济因素。使用的DERA的量在例如50至5000U/mmo1被取代的或未被取代的醛 之间。1U(单位)是对酶活性的量度，其对应于37t:下每分钟lymol 2-去氧核糖-5-磷 酸的转化。 本专利技术的方法是特别有好处的，因为从简单的醛来制备结构式2的化合物以及随 后的将结构式2的化合物转化为结构式1的化合物的过程都可在水中进行。用水作为溶剂 对本领域的技术人员来说是已知有很多优点的，例如，水便宜，到处都可以获得，并且是对 环境无危害的溶剂。 原则上，本领域技术人员已知的所有能用于将醇氧化为酮的氧化剂，都可在对结 构式4的化合物进行的氧化中被用作氧化剂。此类氧化剂的例子包括Br2、 Cl2、本文档来自技高网...
【技术保护点】
（６－氰甲基－２，２－二甲基－［１，３］二氧六环－４－基）－乙酸乙酯、（６－氰甲基－２，２－二甲基－［１，３］二氧六环－４－基）－乙酸正丙酯、［６－（２－氨基乙基）－２，２－二甲基－［１，３］二氧六环４－基］－乙酸乙酯、［６－（２－氨基乙基）－２，２－二甲基－［１，３］二氧六环－４－基］－乙酸正丙酯。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔米恩科，麦克尔沃尔波吉，维尔赫穆斯休伯图斯约瑟夫博伊斯坦，纳特斯卡斯里尼吉，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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