在氮原子上具有取代基的氨基酸-N-羧基酸酐制造技术

由以下通式（１）表示的在氮原子上具有Ｎ－酰基取代基的氨基酸－Ｎ－羧基酸酐和生产相同物质的方法；这些化合物易于与游离氨基酸、醇、亲核试剂例如阴离子反应并用作高产率生产氨基酸衍生物、光学活性化合物、肽、多肽等中有用的中间体，其用于包括医药和杀虫剂在内的多种领域。另外，通过使用式（１）化合物与下式（７）表示的胺衍生物反应生产二酰胺的方法。这些二酰胺也合适用于生产氨基酸衍生物、光学活性化合物、肽、多肽等。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及活性氨基酸衍生物，其在由药品和农用化学品领域引导的许多领域中为有用的重要中间体。本专利技术也涉及新的氨基酸N-羧基酸酐(N-carboxyanhydrides)，每种在其氮原子上具有N-酰基型取代基，并且也涉及生产二酰胺的方法，该方法使用氨基酸N-羧基酸酐，需要较少的步骤且更经济。背景领域氨基酸相对易于以低廉价格得到并具有不同结构和不对称碳原子，以至于它们作为用于由肽类引导的多种光学活性化合物的原料等被广泛使用多年。具体地说，在由药品和农用化学品领域引导的许多领域中，多年来使用氨基酸作为原料的肽类生产技术已成为重要的基础技术之一。近年来随着分子生物学的发展，肽类的重要性具有不断增加的趋势。因此，对于适于大规模工业实践的经济的肽类生产方法存在迫切的需要。肽产生的原理属于一种反应，其中氨基酸的羧基和其可为氨基酸的胺衍生物的氨基经历脱水缩合以形成酰胺键。然而，实际上游离氨基酸变为两性离子，形成内盐且得到稳定，以至于以上提及的反应不能自然发生。即使反应能够进行，不能期待得到高产率产量的特定目标产物，因为包含在各自反应物中的氨基是游离的，因此，许多二肽、二酮基哌嗪衍生物等作为副产物产生。为得到具有良好收率的目标肽，除那些必需的官能团以外的官能团必须预先掩蔽以防止不合乎需要的反应发生。在甲酯等情况下，其反应速度是低的和不实用的，以至于羧基成分必须适当地活化。用作掩蔽的保护基团不仅起防止副反应的作用，而且具有减少氨基酸的极性作用且使其更易于溶于有机溶剂中。保护基团的实例可包括尿烷型保护基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Z)、烷基型保护基团，例如三苯甲基，及酰基型保护基团例如甲酰基、甲苯磺酰基、乙酰基和苯甲酰基。在这些保护基团中，尿烷型保护基团难以诱导外消旋化，但酰基型和烷基型保护基团伴随有它们趋于诱导外消旋化的缺点。另外，烷基型保护基团不能充分掩蔽氨基的碱性以至于氨基仍可经历其它的酰化。对于三苯甲基，由于其位阻，不发生第二次酰化。相反，该位阻使其本身难以引入三苯甲基，另外，它不易于进行三苯甲基保护的氨基酸与三苯甲基保护的胺之间的缩合反应。包括引入保护基团在内的合成方法需要保护和脱除保护步骤，每一步骤需要昂贵的试剂，并且保护和脱除保护步骤之后也分别需要纯化步骤。因此，该合成方法导致多步骤生产，导致成本增加。如果使氨基酸与胺之间的缩合反应易于进行是困难的，那么存在多种方法，在每种方法中，通过便利于其在胺的羰基碳原子上亲核进攻的吸电子取代基，将具有保护氨基的氨基酸衍生物的羧基活化。这些方法的例证性说明是其中使用PCl5、PCl3或亚硫酰氯衍化活性氨基酸的酰氯方法，其中借助酰肼由氨基酸酯等衍生活性氨基酸的叠氮化方法、其中活性氨基酸衍生于保护氨基酸和另一种酸的混合酸酐方法，和使用常规缩合剂例如N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或1，1-羰基二咪唑(在下文缩写为“CDI”)的交联方法。然而，酰氯方法牵涉发生多种副反应的问题，叠氮化方法伴随有衍生为叠氮物的非常麻烦的问题，混合酸酐方法具有当温度升高时趋于发生歧化作用的问题(Nobuo Izumiya等撰写的“Peptide synthesis”)。使用缩合剂的方法也伴随一些缺点。例如，在DCC的情况中，在碱存在下为羧基与DCC之间的反应形成的中间体的酰基异脲可经历分子内重排以形成酰脲，因此降低目标产物的收率或从目标产物中难以分离出酰脲。另外，DCC将天冬酰胺或谷氨酰胺的ω-酰胺脱水以形成腈。另一方面，CDI为一种昂贵试剂，并且认为使用CDI的交联方法不是经济的肽类生产方法。如上所述，已研究了多种肽生产方法。然而，为成为工业稳定的生产技术或低成本的生产技术，必须考虑到这些方法仍然存在不足。另一方面，已作为活性氨基酸被研究的氨基酸N-羧基酸酐(当缩写时称作“NCAs”)易于与大多数游离胺反应。NCAs的主要优点包括它们本身为有效的酰化剂(“Peptides”，9，83)，并且它们通过比用缩合剂例如N，N-二环己基碳二亚胺或1，1-羰基二咪唑或N-羟基琥珀酰亚胺酯交联方法的常规使用的交联方法更少的步骤更经济地生产。另外，在通常用于生产肽类的反应条件下，这些氨基酸NCAs并不发生氨基酸的外消旋化等问题。因此，多年来一直期待NCAs用作肽类合成的重要中间体。然而，使用N-未取代NCA作为生产中间体和多年来熟知的肽合成牵涉到许多问题，其中副反应例如聚合反应总是难以控制且反应性和稳定性依反应物的种类而定。因此，尽管已意识到其潜在的用途，但未把肽合成考虑为常规的肽生产方法。为解决这些问题，已进行多种改进。例如，Bailey等报道了在有机溶剂中于低温(-40℃)条件下L-丙氨酸-NCA与甘氨酸之间的例证性的缩合反应。另外，Robert G.D.等报道通过使用L-苯丙氨酸-NCA，在水溶液(大约pH10)中在0-5℃条件下二肽的例证性生产。另外，Tomas J.B.等报道使用L-丙氨酸-NCA和L-脯氨酸的缩合反应的潜在工业用途。然而，除这些努力之外，N-未取代NCAs在最适用于防止作为副反应的聚合反应和外消旋化反应的条件中是非常有限的并且不适合于工业观点。因此，通过在NCA的氮原子上引入N-烷基或N-亚氧硫基(sulfenyl)型取代基，在解决聚合控制等问题的尝试中已做出努力。在专利和其它的技术公开出版物中的报道包括例如N-甲基-NCA、N-乙基-NCA、N-硝基苯基亚氧硫基-NCA、N-呫吨基-NCA和N-三苯甲基-NCA(Block和Cox等，“Peptides，Proc.Of the 5th Europ.Symp.，Oxford，1962年9月，Pergramon Press 1963，由G.T.Young编辑，第84页”。然而，这些化合物的生产方法本身缺乏一般可应用性，并且这些化合物对聚合控制等作用是不充分的。因此这些化合物不能导致根本问题的解决。在二十世纪80年代，通过在NCA的氮原子上引入三甲基甲硅烷基尝试控制NCA的反应性。用甘氨酸-NCA实施该控制(Bayer AG，DE 1768871)。该方法指明抑制聚合反应的可能性，这个反应被认为是严重副反应之一，但是牵涉到稳定性问题和增加生产成本的问题，从那时起未进行它对其它氨基酸的应用。之后，通过使用NCA，PalomoC.等将在氮原子上引入取代基的想法应用于非天然氨基酸和胺之间的缩合反应，其中氮原子由苄基保护。然而，这些方法也伴随着问题，其中由于其合成需要许多步骤而不能经济地生产目标NCA，并且在能够合成的氨基酸上受到限制。近年来，具有作为氮原子上的取代基的尿烷型取代基的N-取代NCAs被报道。首先，Kricheldolf等报道生产N-甲氧基羰基甘氨酸-NCA和N-乙氧基羰基甘氨酸-NCA的方法。之后，Fuller等报道从除甘氨酸以外的氨基酸生产N-尿烷取代NCA和N-尿烷取代硫代羧酸酸酐(Bioresearch Inc.，JP 2875834 B)。通过使用这些N-尿烷取代NCAs，他们很好地解决了聚合控制等问题。然而，他们使用昂贵的N-尿烷基团作为氨基保护基团，因而无法很好地利用NCAs的优点，即不使用保护基团在低成本下经过更少的步骤生产这些酰胺化合物。另外，他们对除N-尿烷取代NCAs以外本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式（１）表示的在氮原子上具有取代基的氨基酸Ｎ－羧基酸酐：＊＊＊ （１）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］每一个独立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环，或取代或未 取代的杂环烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：角田秀俊，饭塚肇，逆井一也，关口未散，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]