二苯基取代的环烷烃类,含有它们的组合物和应用的方法技术

本发明专利技术提供下式的化合物：（１）它是５－脂氧合酶活化蛋白质抑制剂：式（Ⅰ）。式（Ⅰ）的化合物用作抗动脉粥样硬化、抗哮喘、抗变应性、抗炎和细胞保护药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,含有它们的组合物和应用的方法
本专利技术涉及抑制5-脂氧合酶活化蛋白质(FLAP)的化合物、含有此类化合物的组合物和利用此类化合物治疗和预防动脉粥样硬化和有关疾病和病症的方法。
技术介绍
对白三烯生物合成的抑制作用多年来已是活跃的药学研究领域。白三烯类通过在5-脂氧合酶作用下氧化花生四烯酸来产生的有效收缩和炎症介质。一类白三烯生物合成抑制剂是已知通过抑制5-脂氧合酶(5-LO)起作用的那些。通常，已经寻找到治疗变应性鼻炎、消除和炎性病症(包括鼻炎在内)的5-LO抑制剂。5-LO抑制剂的一个实例是上市的药物弃白通，它用于治疗哮喘。最近，已经报导5-LO可以是致动脉粥样化的重要致病因素；参见Mehrabian，M.等，Circulation Research，2002 Jul 26，91(2)120-126。一类新的白三烯生物合成抑制剂(现称作FLAP抑制剂)不同于5-LO抑制剂，其是由Miller，D.K.等公开在，Nature，vol.343，No.6255，pp.278-281，18 Jan 1990致。这些化合物抑制细胞白三烯的形成，但对可溶性5-LO活性没有直接影响。这些化合物用于确定和分离内核膜18,000道尔顿蛋白质5-脂氧合酶活化蛋白质(FLAP)。细胞中，花生四烯酸在胞质磷脂酶2的作用下从膜磷脂中释放出来。这种花生四烯酸通过FLAP转移至核膜结合的5-脂氧合酶。细胞中FLAP的存在是合成白三烯类所必需的。此外，基于Helgadottir，A.，等，NatureGenetics，vol 36，no.3(March 2004)233-239所述的研究，相信编码5-脂氧合酶活化蛋白质的基因在人体中带来心肌梗塞和中风的危险。尽管在动脉粥样硬化和继发性动脉粥样硬化疾病事件的治疗和预防上取得了显著的治疗进展，例如得到HMG-CoA还原酶抑制剂取得的改进，显然还需要其他治疗选择手段。本专利技术通过提供用于治疗或预防动脉粥样硬化以及相关病症的化合物、组合物和方法满足了这种需求。专利技术概述本专利技术涉及是FLAP抑制剂的式I的化合物，其制备方法，和在哺乳动物、尤其是人体中利用这些化合物的方法和药物制剂。本专利技术提供结构式I的化合物 及其药学可接受盐、酯和溶剂化物。本专利技术还涉及本专利技术所述化合物减缓或阻止动脉粥样化形成的应用。所以，本专利技术的一个目的是提供一种治疗动脉粥样硬化的方法，它包括在一旦变为临床症状后阻止或减缓动脉粥样硬化疾病的噁化，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物给需要该治疗的患者。另一目的是提供预防或降低发展为动脉粥样硬化和动脉粥样硬化疾病事件的危险性的方法，包括施用预防有效量的式I的化合物给存在发展为动脉粥样硬化的危险或患有动脉粥样硬化疾病获得的患者。式I的化合物还用作抗哮喘、抗变应性、抗炎和细胞保护药物。它们夜用于治疗心绞痛，大脑性痉挛，肾小球性肾炎，肝炎，内毒素血症，眼色素层炎和同种移植物排斥。本专利技术提供治疗的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物给需要上述智利队患者。另一目的是提供式I的FLAP抑制剂与其他治疗有效剂联合的应用，包括其他抗动脉粥样硬化药物。这些和其他目的清楚地得自本文的描述中。专利技术详述本专利技术提供结构式I表示的化合物 及其药学可接受盐、酯和溶剂化物，其中″a″是选自1，2和3的整数；和b和c各自独立地选自0，1和2；″A″表示亚甲基或亚乙基；各R1a独立地选自-H，-F，-Cl，-Br，-C1-6烷基，-CN，-OH，-OC1-6烷基，-氟C1-6烷基，-氟C1-6烷氧基，-N(Ra)2，-C1-6烷基N(Ra)2，-NHC(O)C1-4烷基，-C(O)NHC1-4烷基和-C(O)N(C1-4烷基)2；各R1b独立地选自-H，-F，-C1-6烷基，-OH，-OC1-6烷基，-氟C1-6烷基，-氟C1-6烷氧基，-N(Ra)2和-C1-6烷基N(Ra)，或一个R1h基团可以表示氧代并且另一个定义如上；R1表示-H或选自a)卤素，-OH，-CO2R，-C(O)NRaRb，-C(O)-Hetcy1，-N(Ra)2，-S(O)2NRaRb，-NO2，-SO2NRbC(O)Ra，-NRbSO2Ra，-NRbC(O)Ra，-C(O)SO2NRaRb，-NRbC(O)NRaRb，NRbCO2Ra，-OC(O)NRaRb，-C(O)NRbNRaRb，-CN，-S(O)pRa和-OSO2RaRb)-C1-10烷基，-C2-10链烯基，-C2-10链炔基，-OC1-10烷基，-OC3-10链烯基和-OC3-10链炔基，该基团任选地被下列取代-OH，-CO2Ra，-C(O)NRaRb，-C(O)N(Ra)C1-6链烯基，-C(O)N(Ra)C1-6链炔基，-C(O)-Hetcy1，-N(Ra)2，-S(O)2NRaRb，-SO2NRbC(O)Ra，-NRbSO2Ra，-NRbC(O)Ra，-C(O)SO2NRaRb，-NRbC(O)NRaRb，-NRbCO2Ra，-OC(O)NRaRb，-C(O)NRbNRaRb，-S(O)pRa，芳基，HAR，-Hetcy1，和至多5个氟基团，其中Hetcy1选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和γ-内酰胺；c)芳基或HAR任选地1-2个选自下列的基团取代-F，-Cl，-Br，-C1-6烷基，-CN，-OH，-C1-6烷基，-氟C1-6烷基，-氟C1-6烷氧基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-C1-6烷基NH2，-C1-6烷基-NHC1-4烷基，-C1-6烷基N(C1-4烷基)2，-C1-6烷基-CN，-NHC(O)C1-4烷基，-C(O)NHC1-4烷基和-C(O)N(C1-4烷基)2；″d″和″e″各自是独立选自0，1，2和3的整数，使d+e之和为1-6；各p独立表示选自0，1和2的整数；X表示价键，或选自下列基团-O-、-S(O)p-和-NRa-；R2，R3，R4和R5各自独立地选自-H，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-OH，-氟，-氟C1-6烷基，-氟C1-6烷氧基，-N(Ra)2，和0-1个CR2R和0-1个CR4R5可以代表选自下列的基团羰基，硫代羰基，C＝NRa和3-7员环烷基环，条件是当X代表-S(O)p-，和p是1或2时，该CR2R3和CR4R5与X代表的部分而不是羰基、硫代羰基和C＝NRa相邻并且进一步的条件是当X是-O-或-NRa-时，CR2R3和CR4R5的至少一个与X表示部分而不是羰基、硫代羰基和C＝NRa相邻；Y选自芳基，HAR和Hetcy，其中各自任选地被R1a一取代或二取代；各Ra独立地选自-H和(a)-C1-10烷基，-C3-10链烯基，或-C3-10链炔基，任选地被1-3个氟取代或被1-2个选自下列的基团取代-OH，-OC1-6烷基，-CN，-NH2，-NHC1-4烷基，和-N(C1-4烷基)2；(b)芳基或Ar-C1-6烷基-，该芳基部分任选地被下列1-2个基团取代-C1-6烷基，-CN，-OH，-OC1-6烷基，-氟C1-6烷基，-氟C1-6烷氧基，-C1-6烷基NH2，-C1-6烷基NHC1-4烷基，-C1-6烷基N(C1-4烷基)2，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ及其药学可接受盐、酯和溶剂化物，其中：″ａ″是选自１，２和３的整数；和ｂ和ｃ各自独立地选自０，１和２；″Ａ″表示亚甲基或亚乙基；　各Ｒ↑［１ａ］独立地选自：－Ｈ，－Ｆ，－Ｃｌ ，－Ｂｒ，－Ｃ↓［１－６］烷基，－ＣＮ，－ＯＨ，－ＯＣ↓［１－６］烷基，－氟Ｃ↓［１－６］烷基，－氟Ｃ↓［１－６］烷氧基，－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）↓［２］，－Ｃ↓［１－６］烷基Ｎ（Ｒ↑［ａ］）↓［２］，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ↓［１－４］烷基，－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ↓［１－４］烷基和－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］；各Ｒ↑［１ｂ］独立地选自：－Ｈ，－Ｆ，－Ｃ↓［１－６］烷基，－ＯＨ，－ＯＣ↓［１－６］烷基，－氟Ｃ↓［１－６］烷基，－氟Ｃ↓［１－６］烷氧基，－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）↓［ ２］和－Ｃ↓［１－６］烷基Ｎ（Ｒ↑［ａ］），或一个Ｒ↑［１ｂ］基团可以表示氧代并且另一个定义如上；Ｒ↑［１］表示－Ｈ或选自：ａ）卤素，－ＯＨ，－ＣＯ↓［２］Ｒ，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－Ｃ（Ｏ）－Ｈｅｔｃｙ↑［１］ ，－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）↓［２］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＮＯ↓［２］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］，－ＮＲ↑［ｂ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，－ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］，－Ｃ（Ｏ）ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＮＲ↑［ｂ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｂ］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＣＮ，－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［ａ］和－ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］）－Ｃ↓［１－１０］烷基，－Ｃ↓［２－１０］链烯基，－Ｃ↓［２－１０］链炔基，－ＯＣ↓［１－１０］烷基，－ＯＣ↓［３－１０］链烯基和－ＯＣ↓［３－１０］链炔基，该基团任选地被下列取代：－ＯＨ，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ａ］）Ｃ↓［１－６］链烯基，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ａ］）Ｃ↓［１－６］链炔基，－Ｃ（Ｏ）－Ｈｅｔｃｙ↑［１］，－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）↓［２］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］，－ＮＲ↑［ｂ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ａ］，－ＮＲ↑［ｂ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ａ］，－Ｃ（Ｏ）ＳＯ↓［２］ＮＲ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L楚，MT古莱特，F乌贾因沃拉，R弗伦内特，Y吉拉尔，M特里恩，D麦唐纳，JH哈钦森，L常，
申请(专利权)人：麦克公司，麦克弗罗斯特加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]