联苯并咪唑衍生物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 如右通式的新的及已知的化合物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，代表Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｒ↑［３］－、Ｃ↓［６］Ｈ↓［３］（ＯＨ）Ｒ↑［４］－或杂环基团，Ｒ↑［３］代表羟基、氨基、低级烷氧基或氰基，并且Ｒ↑［４］代表卤素、低级烷基或低级烷氧基，以及通式Ⅰ的化合物的可药用的盐是抗菌剂、尤其是针对葡萄球菌、肠球菌和幽门螺旋杆菌的抗菌剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
联苯并咪唑衍生物本专利技术涉及联苯并咪唑衍生物。具体地讲，本专利技术涉及如下通式的2，2′-二取代的6，6′-联苯并咪唑其中R1和R2可以相同或不同，代表C6H4R3-、C6H3(OH)R4-或杂环基团，R3代表羟基、氨基、低级烷氧基或氰基，并且R4代表卤素、低级烷基或低级烷氧基，以及通式I的化合物的可药用的盐。除以下化合物外，这些化合物是新的：4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚，3-[2′-(3-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚，4-[2′-(4-氨基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯胺，和4-[2′-(4-氰基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苄腈。结构式I的化合物及其可药用的盐表现出良好的抗菌活性，主要是针对革兰氏阳性的病原体，例如葡萄球菌和粪肠球菌。此外，它们还对幽门螺旋杆菌表现出良好的抗菌活性。因此，它们适用于由这些病原体引起的疾病的预防和治疗。文献中曾有记载将对称的联苯并咪唑作为制备聚苯并咪唑的起始原料(有机化学杂志，42，3485-3491[1977])。这些化合物作为治疗的活性物质、尤其是预防或治疗细菌性疾病的用途是新的。本专利技术的目的是用作治疗的活性物质、尤其是针对细菌性病原体的活性物质的通式I的化合物及其可药用的盐；含有一种或多种权利要求1所-->定义的通式I的化合物或其可药用盐的药物；这些化合物在控制或预防由细菌性病原体所引起的疾病中的用途以及生产用于所述适应症的药物的用途；和结构式I的新化合物及其可药用的盐，以及这些新化合物和盐的生产方法。本说明书中使用的术语“低级烷基”指至多7个、优选至多4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。卤素指氯、溴、氟或碘。术语“低级烷氧基”指通过一个氧原子连接的低级烷基部分。根据本说明书，术语“杂环基团”指至少含有一个杂原子(例如O、S、或N)的5或6元不饱和环，例如呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。特别适用于治疗的活性物质的化合物是如下的结构式I的化合物：其中的R1和R2相同或不同，代表C6H4R3-或C6H3(OH)R4-，R3和R4具有上述的意义并且其中一个的取代基优选占据苯环的4-位或选择性地占据3-位。已发现当R1或R2中的C6H3(OH)R4-上的R3或R4或羟基位于4位时，抗菌活性特别高。因此，特别优选羟基位于苯环的4位的化合物。以下化合物在用作治疗的活性物质时特别优选。4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；3-[2′-(3-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；4-[2′-(4-氨基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯胺；2-氟-4-[2′-(3-氟-4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；4-[2′-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-苯酚；5-[2′-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-苯酚；2，2′-二-(4-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑；2，2′-二-(4-乙氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑；4-[2′-(4-乙氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苄腈。-->根据本专利技术，对称取代的结构式I的化合物(其中R1和R2具有相同的意义)可以通过如下结构式的化合物与过量的可生成R1或R2基团的活泼化合物反应进行制备。根据本专利技术，不对称取代的结构式I的化合物(其中R1和R2具有不同的意义)可以通过结构式II的化合物同时与两种不同的、可生成R1和R2基团的活泼化合物反应进行制备。另外一种生产对称或不对称的结构式I的化合物的可能的方法包括将结构式III的化合物其中的R1具有上述意义，与可生成R1或R2基团的活泼试剂反应。如需要，对称取代的以及不对称取代的结构式I的化合物均可以转变为可药用的盐。例如，以下化合物可用作生产结构式I的化合物的活泼化合物：3-或4-羟基-苯甲醛，4-羟基-苯甲酸酰亚胺乙基酯，4-氨基-苯甲醛，3-氟-4-羟基-苯甲醛，4-羟基-3-甲基-苯甲醛，4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛，4-甲氧基-苯甲醛，-->4-乙氧基-苯甲醛，3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛，呋喃甲酸酰亚胺乙基酯，4-氰基-苯甲醛。也可使用其它适当取代的醛、酸、酯、酸酐、烷基酰亚胺或酰卤(记载于Chem.Rev.74，279-314；杂环化合物的化学，I部分，40卷，1-286页，1981；综合性杂环化学，5卷，457-487页)。为了生产对称取代的结构式I的化合物，将3，3′-二氨基-联苯胺(II)与可生成R1或R2基团的活泼化合物反应。该反应可以方便地通过将3，3′-二氨基-联苯胺与两倍量的活泼衍生物在溶剂(例如乙醇)中于所用溶剂的沸点温度下反应数小时来完成。当使用醛作为活泼衍生物时，Na2S2O5或硝基苯特别适于作为生产结构式I的化合物的添加剂。当使用酸、酯、酸酐、烷基酰亚胺或酰卤时，适于使用HCl(化学会志，2393-2399[1928])、多磷酸(美国化学会志，79，427-429[1957])或选择性的硝基苯(合成通讯，20，955-963[1990])。不对称的联苯并咪唑的生产可以相似的方式进行。从3，3′-二氨基-联苯胺(II)开始，与两种不同的活泼化合物(例如两种不同取代的醛)进行反应。因此，化合物4-[2′-(4-乙氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚可以通过，例如将3，3′-二氨基-联苯胺与4-羟基-苯甲醛和4-乙氧基-苯甲醛在乙醇中并且加有Na2S2O5的条件下，回流下搅拌反应数小时后制得。除不对称取代的联苯并咪唑外，反应液中还含有相应的对称化合物。对称或不对称取代的联苯并咪唑衍生物还可以通过结构式III的化合物-->与前述的可生成R1或R2基团的活泼化合物反应制得。该反应的进行与上述方法类似。可药用的盐可以根据已知的方法生产。例如，结构式I的游离碱可用下述的无机酸或有机酸转变为相应的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的盐是盐酸盐，它可以从结构式I的碱性化合物与例如HCl的甲醇溶液进行生产。生产结构式I的化合物所需的起始化合物可以购买到(例如化合物II)或可以根据本身已知的方法方便地制备。因此，化合物III可以通过将3-氨基-3′-硝基-联苯胺与一个可生成R1基团的活泼化合物(例如4-羟基-苯甲醛)反应，并随后将分离出的中间体的硝基基团氢化成氨基基团制得。氢化反应根据文献中记载的方法进行，例如，用氢气或肼在阮内镍的存在下进行。然后可以用另一个可生成R1或R2基团的活泼化合物将得到的化合物III转变为结构式I的联苯并咪唑。所有生产化合物I所需的含有R1或R2基团的活泼化合物均是已知化合物和/或可以根据文献中记载的方法的类似方法制得。例如，4-羟基苯甲酸酰亚胺乙基酯可以按照如下方法制备：将4-羟基-苄腈在溶剂混合物(例如氯仿-乙醇混合物)中的溶液在室温下用干燥的HCl气体处理数次，在间期分离本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作治疗活性物质、尤其是作为针对细菌性病原体的活性物质的如下通式的化合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，代表Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｒ↑［３］－、Ｃ↓［６］Ｈ↓［３］（ＯＨ）Ｒ↑［４］－或杂环基团，Ｒ↑［３］ 代表羟基、氨基、低级烷氧基或氰基，并且Ｒ↑［４］代表卤素、低级烷基或低级烷氧基，及其可药用的盐。

【技术特征摘要】
CH 1994-11-17 3459/94-01.用作治疗活性物质、尤其是作为针对细菌性病原体的活性物质的如下通式的化合物其中R1和R2可以相同或不同，代表C6H4R3-、C6H3(OH)R4-或杂环基团，R3代表羟基、氨基、低级烷氧基或氰基，并且R4代表卤素、低级烷基或低级烷氧基，及其可药用的盐。2.根据权利要求1的化合物，其中的R1和R2可以相同或不同，代表C6H4R3或C6H3(OH)R4，R3和R4具有结构式I给出的意义并且其中一个的取代基优选占据苯环的4-位或选择性地占据3-位。3.根据权利要求1的化合物：4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪-2-基]-苯酚；3-[2′-(3-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；4-[2′-(4-氨基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯胺；2-氟-4-[2′-(3-氟-4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；4-[2′-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-苯酚；5-[2′-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-2-甲氧基-苯酚；2，2′-二-(4-甲氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑；2，2′-二-(4-乙氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑；4-[2′-(4-乙氧基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚；4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苄腈。4.权利要求1的通式I所定义的化合物，所述化合物中不包括4-[2′-(4-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚，3-[2′-(3-羟基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯酚，4-[2′-(4-氨基-苯基)-6，6′-联苯并咪唑-2-基]-苯胺，和4-[2′-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：W黑斯勒，季玉华，W勒平，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]