杂环类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种能够阻断VISTA信号通路的免疫检查点抑制剂杂环类化合物及其制备方法和用途，该类化合物如下式Ⅰ所示；其结构新颖，可口服给药，解决了单抗类免疫检查点抑制剂的治疗和耐药的缺陷，且作为小分子抑制剂制备简单，方便工业生产。方便工业生产。方便工业生产。

【技术实现步骤摘要】
杂环类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于生物医药技术，具体涉及能够阻断VISTA信号通路的免疫检查点抑制剂的苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法和制药用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病。目前来讲，肿瘤治疗的方式包括手术、放疗、化疗以及靶向治疗等。肿瘤免疫治疗，是指通过刺激机体免疫系统来提高抗肿瘤免疫效应，从而抑制和杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。免疫治疗的研究已有近百年历史，随着肿瘤学，免疫学以及分子生物学的综合发展和交叉渗透，免疫治疗取得了多方面的成果，为肿瘤治疗带来了新希望。
[0003]免疫检查点抑制剂是目前比较火热的免疫治疗药物。肿瘤细胞通过上调免疫检查点受体的表达，抑制免疫细胞T细胞活性，完成肿瘤细胞的免疫逃逸。免疫检查点抑制剂则是通过抑制免疫检查点通路，解除免疫细胞T细胞的抑制，激活机体对肿瘤细胞的免疫杀伤，实现肿瘤治疗的作用。目前，已发现的免疫检查点有CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)，PD-1(Programmed cell death 1)和TIM3(T cell membrane 3)等(见Drew M.Pardoll,Nature Review Cancer,2012,12,252)。
[0004]T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)是一类表达于造血细胞组织的免疫检查点。骨髓细胞、神经质细胞和中性粒细胞中也高表达VISTA。与其他免疫检查点在免疫反应激活后诱导表达的特征不同，VISTA在免疫细胞处于稳态时期就处于稳定表达。人源VISTA由279个氨基酸组成，胞外结构域和PD-L1同源，又称为PD-1同源蛋白(PD-1H)。多项关于VISTA缺陷小鼠的研究显示，VISTA缺陷小鼠易患自身免疫疾病。因此，抑制VISTA信号通路，可修复机体抗肿瘤免疫活性，以VISTA信号通路为靶点的抑制剂研究也成为一项研究热点。目前为止，市场上仍没有VISTA信号通路的小分子抑制剂。因此，研制具有良好抗肿瘤活性的新型VISTA小分子抑制剂具有重大意义。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：针对现有市场没有VISTA抑制剂药物上市的现状，本专利技术提供了一种VISTA小分子抑制剂化合物及其之别方法和制药用途。
[0006]技术方案：为了实现上述目的，本专利技术公开了一种如下式I所示的杂环类化合物，其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物：
[0007][0008]环A和环B独立地为芳环或芳杂环；
[0009]X1,X2,Z1,Z
2,
Z3独立地为C或N，Y1,Y2独立地为C,N,S或O；
[0010]每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烷氧基、氨基酸；
[0011]每个R2独立地为氢、氘或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或相邻两个R2与B环的两个原子形成4-7元取代或未取代的碳环或杂环；
[0012]R3为氢、氘、氰基、卤素、乙烯基、三氟甲基、甲氧基或C
1-4
烷基；
[0013]m为1、2或3；
[0014]n为1或2。
[0015]进一步的，每个R1中，所述的取代的烷基或取代的烷氧基的取代基可以是下列基团中的一个或多个：卤素、C
1-4
烷基、羟基、C
1-4
烷氧基、氰基、三氟甲基、C
1-4
羧基、C
1-4
酯基或C
1-4
酰胺基；所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C
1-8
烷基、C
1-8
酰胺基、C
1-8
酯基、C
1-8
羧基、C
1-8
羟基；其中所述C
1-8
烷基、C
1-8
酰胺基、C
1-8
酯基、C
1-8
羧基、C
1-8
羟基任选地可被以下一个或多个取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
[0016]进一步的，每个R2中，所述的取代的烷基或取代的烷氧基的取代基可以是下列基团中的一个或多个：卤素、C
1-4
烷基、羟基、C
1-4
烷氧基、氰基、三氟甲基、C
1-4
羧基、C
1-4
酯基或C
1-4
酰胺基；所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C
1-8
烷基、C
1-8
酰胺基、C
1-8
酯基、C
1-8
羧基、C
1-8
羟基；其中所述C
1-8
烷基、C
1-8
酰胺基、C
1-8
酯基、C
1-8
羧基、C
1-8
羟基任选地可被以下一个或多个取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基；当相邻的两个R2和与它们相连的B环上的两个原子共同形成4-7元的取代的碳环或取代的杂环时，所述的取代的碳环或取代的杂环的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C
1-4
烷基、羟基、C
1-4
烷氧基、氰基、三氟甲基、C
1-4
羧基、C
1-4
酯基或C
1-4
酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
[0017]优选的，所述化合物选自以下化合物1-64：
[0018][0019][0020][0021]本专利技术还公开了当X1,X2,Z1,Z2，Z3是C，Y1和Y2是N时，所述化合物的合成路线：
[0022][0023]具体合成步骤如下：
[0024](一)化合物A与B经Suzuki偶联反应得到化合物C；所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、乙醇、甲醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂；所采用的碱包括但不限于：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠，反应温度为60℃至120℃；所采用的催化剂包括四三苯基膦钯等钯催化剂；
[0025](二)化合物C与D缩合得到化合物E；所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、乙醇、甲醇、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、正己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂；所采用的碱包括但不限于：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾，反应温度为40℃至130℃；
[0026](三)化合物E经还原反应得到本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式Ⅰ所示的杂环类化合物，其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物：环A和环B独立地为芳环或芳杂环；X1,X2,Z1,Z
2,
Z3独立地为C或N，Y1,Y2独立地为C,N,S或O；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烷氧基、氨基酸；每个R2独立地为氢、氘或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或相邻两个R2与B环的两个原子形成4-7元取代或未取代的碳环或杂环；R3为氢、氘、氰基、卤素、乙烯基、三氟甲基、甲氧基或C
1-4
烷基；m为1、2或3；n为1或2。2.根据权利要求1所述的杂环类化合物，其特征在于，每个R1中，所述的取代的烷基或取代的烷氧基的取代基可以是下列基团中的一个或多个：卤素、C
1-4
烷基、羟基、C
1-4
烷氧基、氰基、三氟甲基、C
1-4
羧基、C
1-4
酯基或C
1-4
酰胺基；所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C
1-8
烷基、C
1-8
酰胺基、C
1-8
酯基、C
1-8
羧基、C
1-8
羟基；其中所述C
1-8
烷基、C
1-8
酰胺基、C
1-8
酯基、C
1-8
羧基、C
1-8
羟基任选地可被以下一个或多个取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。3.根据权利要求1所述的杂环类化合物，其特征在于，每个R2中，所述的取代的烷基或取代的烷氧基的取代基可以是下列基团中的一个或多个：卤素、C
1-4
烷基、羟基、C
1-4
烷氧基、氰基、三氟甲基、C
1-4
羧基、C
1-4
酯基或C
1-4
酰胺基；所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，肖易倍，王天雨，张煜，郝海平，王敏敏，张阔军，邱亚涛，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：