制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利伐沙班的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备式(VI)所示利伐沙班中间体的方法以及制备利伐沙班的方法。所述中间体的制备方法具有步骤简单、条件易控、选择性好、收率高、杂质少等优点，可实现利伐沙班的绿色合成。

【技术实现步骤摘要】
制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利伐沙班的方法
本专利技术涉及制药
，具体涉及制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利法沙班的方法。通过利用该中间体制备利伐沙班的方法原料易得、工艺简洁、反应条件温和且适合工业化。
技术介绍
利伐沙班是拜耳公司开发的全球第一个可口服的抗凝药，为Xa因子抑制剂，主要用于成人静脉血栓的防治，也能降低部分卒中和全身性栓塞的风险。利伐沙班具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，出血风险低等优点，自上市以来，受到广泛认可，已成为最具市场前景的抗栓药物之一。关于利伐沙班的制备，目前国内外报道了多种方法，但这些的方法都存在一定缺点，如下所示：路线一是原研公司在已获授权专利(CN1434822、CN1906191)中公开的合成路线，式(V)化合物和含邻苯二甲酰保护基的环氧化合物(1a)反应，得到中间体1b，中间体1b与羰基二咪唑反应形成恶唑啉酮1c，随后经甲胺脱保护及成盐得到中间体1d；最后，中间体1d与2-氯-噻吩-2-甲酸(I)缩合，得到利伐沙班。在该路线中，中间体1c脱保护，生成大量含邻苯二甲酰基片段的副产物，这些副产物可残留在中间体1d中，最终影响产品的纯度。此外，1c脱保护后，反应液用过量盐酸酸化，导致了大量污水产生，不符合“绿色、清洁”的生产理念。路线一：原研公司报道的合成路线专利WO2012032533所公开的路线，与原研路线大体相同，关键中间体的合成仍需利用邻苯二甲酰作为保护基，同样具有上述路线的缺点。路线二：WO2012032533中的合成路线加拿大APOTEXPHARMACHEM公司在中国申请的专利CN102844309中，报道了一条利伐沙班新的合成路线。化合物(V)先与氯甲酸甲酯3a反应得到中间体3b，3b再与R-环氧氯丙烷发生取代反应，得到中间体3c。在强碱存在下，3c与5-氯噻吩-2-甲酰胺发生环氧开环及分子内环合反应，得到终产物。该路线虽然步骤少，但中间体3c及目标产物的收率都比较低，而且需无水操作，不适合工业化应用。路线三：CN102844309中的合成路线路线四是BAYERHEALTHCAREAG公司在其美国专利US2010081807中报道的一条避免使用邻苯二甲酰做保护基的利伐沙班的合成路线。在该路线中，中间体4d到(VI)的合成为关键步骤，但该步骤收率偏低，并且4d的制备需使用醋酐与强腐蚀性的氢溴酸溶液，氢溴酸溶液具高挥发性，易造成设备损坏，也有安全隐患。路线四：US2010081807中的合成路线另一篇专利CN102753537报道的合成方法，虽然避免使用氢溴酸，但由于4c的两个羟基都有反应活性，在制备中间体5a的过程中，不可避免存在副反应，加之5a为油状物，杂质不易除去，最终会影响关键中间体和最终产品的纯度。路线五：CN102753537中的合成路线印度制药公司RANBAXYLAB在专利WO2013156936中公开的利伐沙班合成路线也无需利用邻苯二甲酰保护的中间体。该路线中，中间体(III)先转为化学反应活性更高的环氧化合物(IV)，该活性中间体再与化合物(V)反应，得到关键中间体(VI)，两步收率50％左右。随后一篇专利(WO2015000617)报道，在环氧开环这步反应中，通过加入金属盐，如高氯酸锂、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁等可显著提高中间体(VI)的收率。然而，这些金属盐并非工业上常用到的，市场上不易大量获取，质量也难以保证。另外，由于环氧中间体(IV)的化学稳定性较差，分离之后再投入反应，很容易引入杂质，不能长期储存，这些问题使该路线的工业应用受到限制。路线六：WO2013156936中的合成路线现有利伐沙班的制备方法都不够理想，鉴于其良好的市场前景及潜在的需求，开发简单、经济、环保、易于工业化的工艺路线具有现实意义。
技术实现思路
针对现有技术不足，本专利技术提供了一种制备式(VI)所示的利伐沙班中间体的方法，所述方法选自以下方法中的一种：方法一：B-1)式(III)化合物先经分子内环合，形成式(IV)环氧中间体，该中间体不经分离，与式(V)化合物在镁盐或氧化镁或氢氧化镁和有机酸预先反应形成的体系的介导下反应，得到利伐沙班关键中间体(VI)或者，方法二：B-2)式(III)化合物与式(V)化合物在金属醇盐M(OR)n、金属卤化物MYn或金属高氯酸盐M(ClO4)n的存在下直接反应，得到利伐沙班关键中间体(VI)在方法一中，所述镁盐为碳酸镁、乙酸镁、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、硅酸镁、氯化镁，所述有机酸优选为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或苯磺酸；在方法二中，M选自碱金属或碱土金属中的任意一种，优选地，所述碱金属为钠、钾或锂；所述碱土金属为镁或钙，R选自碳原子为1～5的烷基，n为1或2；Y选自卤素，优选为氯、溴或碘。优选地，上述步骤B-1)包括：B-1.1)镁盐或氧化镁或氢氧化镁加入到含水的有机溶剂中，一定温度下，加入有机酸，搅拌，直至形成澄清或部分澄清的溶液。其中，所述的镁盐为碳酸镁、乙酸镁、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、硅酸镁、氯化镁，所用有机溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环，水的量为有机酸用量的0.1-10倍摩尔量，所用有机酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或苯磺酸，优选三氟甲磺酸或对甲苯磺酸，反应温度为0-50℃，优选0-20℃，反应时间为0.1-5h；B-1.2)式(III)化合物在有机溶剂和缚酸剂存在下，形成中间体(IV)，该中间体不经分离，与式(V)化合物一起加入到步骤B-1.1的溶液中，一定温度下反应，生成式(VI)中间体。其中，所用有机溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾，反应温度为10-50℃，优选20-40℃，反应时间为8-24h。优选地，上述步骤B-2)包括：式(III)化合物和式(V)化合物，在有机溶剂中，通过加入金属醇盐M(OR)n、金属卤化物MYn或金属高氯酸盐M(ClO4)n中的一种或多种，在一定温度下反应，直接生成中间体(VI)。其中，所述的金属醇盐M(OR)n选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、甲醇镁、乙醇镁、正丙醇镁、甲醇钙、乙醇钙、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇镁、异丁醇镁或叔戊醇镁；优选地，所述的金属醇盐M(OR)n选自乙醇镁、正丙醇镁、叔丁醇镁或异丁醇镁；更优选地，所述的金属醇盐M(OR)n为乙醇镁或叔丁醇镁。所述的金属卤化物MYn选自氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化钙、溴化钙、氯化锶或溴化锶；优选地，所述金属卤化物MYn为溴化锂、氯化锂、溴化镁或氯化镁；更优选地，所述的金属卤化物MYn为氯化镁。所述金属高氯酸盐M(ClO4)n选自高氯酸锂、高氯酸镁、高氯酸钙；优选地，所述金属高氯酸盐为高氯酸镁。所述的有机溶剂选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(VI)所示利伐沙班中间体的方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备式(VI)所示利伐沙班中间体的方法，



其可通过选自以下方法中的一种制备得到：
方法一：
B-1)式(III)化合物先经分子内环合，形成式(IV)环氧中间体，该中间体不经分离，与式(V)化合物在镁盐或氧化镁或氢氧化镁和有机酸预先反应形成的体系的介导下反应，得到利伐沙班关键中间体(VI)



方法二：
B-2)式(III)化合物与式(V)化合物在金属醇盐M(OR)n、金属卤化物MYn或金属高氯酸盐M(ClO4)n的存在下直接反应，得到利伐沙班关键中间体(VI)



在方法一中，所述镁盐为碳酸镁、乙酸镁、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、硅酸镁、氯化镁，所述有机酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或苯磺酸；
在方法二中，M选自碱金属或碱土金属中的任意一种，优选地，所述碱金属为钠、钾或锂，所述碱土金属为镁或钙，R选自碳原子为1～5的烷基，n为1或2，Y选自卤素，优选为氯、溴或碘。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，上述步骤B-1)包括：
B-1.1)镁盐或氧化镁或氢氧化镁加入到含水的有机溶剂中，加入有机酸，搅拌，直至形成澄清或部分澄清的溶液；
其中，所述的镁盐为碳酸镁、乙酸镁、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、硅酸镁、氯化镁，所用有机溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；在所述含水的有机溶剂中，水的量为所述有机酸用量的0.1-10倍摩尔量，所述有机酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或苯磺酸，优选三氟甲磺酸或对甲苯磺酸，反应温度为0-50℃，优选0-20℃，反应时间为0.1-5h；
B-1.2)式(III)化合物在有机溶剂和缚酸剂存在下，形成中间体(IV)，该中间体不经分离，与式(V)化合物一起加入到步骤B-1.1)的溶液中，生成式(VI)中间体；
其中，所用有机溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾，反应温度为10-50℃，优选20-40℃，反应时间为8-24h。


3.根据权利要求1所述的方法，其中，上述步骤B-2)包括：
式(III)化合物和式(V)化合物，在有机溶剂中，通过加入金属醇盐M(OR)n、金属卤化物MYn或金属高氯酸盐M(ClO4)n中的一种或多种，直接生成中间体(VI)；
其中，所述的金属醇盐M(OR)n选自甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈敬山，谢元超，朱富强，杨小军，柳永键，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，山东福长药业有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31