杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途技术

本发明专利技术涉及杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是用于治疗炎症性疾病、神经退行性疾病、肿瘤等和相关病症和疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
杂环内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
专利技术涉及杂环内酰胺类衍生物的制备方法、含有该系列化合物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是用于治疗炎症性疾病、神经退行性疾病、肿瘤等和相关病症和疾病的用途。
技术介绍
细胞凋亡是指为维持机体内环境稳定，由基因所控制的细胞自主有序的死亡，是细胞的一种基本生物学现象。在生物体的进化、内环境的稳定以及系统发育中起着重要的作用。研究发现，受体相互作用蛋白1(RIP1)可调控细胞凋亡过程。RIP家族与肿瘤、自身免疫性疾病、退行性疾病等多种疾病的发生有着密切的关系。受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其C端含死亡结构域，通过自身相互结合或与其它含死亡结构域的分子(如TRADD、Fas、TNFRI)结合，参与TNF、FasL刺激后的信号转导，介导NF-κB活化，并诱导细胞凋亡，其功能受泛素化、锌指蛋白及热休克蛋白等的调节。通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎类肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)((2011)Nature477,330-334)，银屑病((2011)Immunity35,572-582)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死((2010)PNAS107,21695-21700),色素性视网膜炎((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598-14603)，蛙皮素诱导的急性胰腺炎((2009)Cell137,1100-1111)和败血症/全身炎症反应综合征(SIRS)((2011)Immunity35,908-918)具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤((2005)Nat.Chem.Biol.1,112-119)，视网膜缺血/再灌注损伤((2010)J.Neurosci.Res.88,1569-1576),亨廷顿氏病((2011)CellDeathDis.2e115),肾缺血再灌注损伤((2012)KidneyInt.81,751-761),顺铂诱导的肾损伤((2012)Ren.Fail.34,373-377)和创伤性脑损伤((2012)Neurochem.Res.37,1849-1858)。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括：血液和实体器官恶性肿瘤((2013)GenesDev.27:1640-1649)，细菌感染和病毒感染((2014)CellHost&Microbe15,23-35)(包括但不限于结核病和流感((2013)Cell153,1-14)))和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病，NatureMedicineAdvanceOnlinePublication,2014年1月19日，doi:10.1038/nm.3449)。综上，RIP1作为细胞凋亡的关键调节蛋白，其不仅参与促细胞存活的信号传导，还参与多种途径的细胞程序性死亡信号传导。RIP1抑制剂对于治疗多种疾病如癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等具有潜在的治疗效果。目前已经公开了一系列的选择性RIP1激酶抑制剂专利，其中包括WO2014125444、WO2017004500、WO2017069279、WO2017136727等，处于临床II期研究的药物主要为适应症为炎症性疾病的GSK2982772。但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或选择性等方面仍然存在问题，加之目前对于RIP1在癌症、神经退行性疾病中所扮演的角色的认知也在不断深入，仍有必要研究和开发新的小分子选择性RIP1激酶抑制剂，以填补和满足临床针对RIP1异常疾病的治疗需要。
技术实现思路
本专利技术人通过实验研究出乎意料地发现，下式(I)的化合物可以有效抑制RIP1激酶，对于细胞坏死凋亡的具有较强的抑制作用，同时本专利技术化合物专利技术化合物的药代吸收良好，具有较好的药代动力学性质。本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：环A选自5～6元杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个Ra所取代；环B选自环烷基、苯基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基，其中所述的环烷基、苯基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基任选进一步被一个或多个Rb所取代；L1选自O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；X选自O、S、SO、SO2、CO、NR3或C(R4R5)；优选地，X选自O或C(R4R5)；Z1选自CR6或N；Z2选自CR7或N；R1选自氢原子、羟基烷基、氰基烷基、卤素或烯基，所述的烯基优选为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基，其中所述的烯基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代，其中所述的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rc所取代；R2选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；R3选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；R4和R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、环烷基或卤素，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；优选地，R4和R5选自氢原子；R6选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个独立选自Rd的取代基所取代；R7选自氢原子、羟基烷基、氰基烷基、卤素或烯基，且R1和R7中至少其中一个选自羟基烷基、氰基烷基或烯基，所述的烯基优选为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基，其中所述的烯基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：



其中：
环A选自5～6元杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个Ra所取代；
环B选自环烷基、苯基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基，其中所述的环烷基、苯基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基任选进一步被一个或多个Rb所取代；
L1选自O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
X选自O、S、SO、SO2、CO、NR3或C(R4R5)；优选地，X选自O或C(R4R5)；
Z1选自CR6或N；
Z2选自CR7或N；
R1选自氢原子、羟基烷基、氰基烷基、卤素或烯基，所述的烯基优选为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基，其中所述的烯基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代，其中所述的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rc所取代；
R2选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；
R4和R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、环烷基或卤素，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；优选地，R4和R5选自氢原子；
R6选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个独立选自Rd的取代基所取代；
R7选自氢原子、羟基烷基、氰基烷基、卤素或烯基，且R1和R7中至少其中一个选自羟基烷基、氰基烷基或烯基，所述的烯基优选为C2-C6烯基，更优选为C2-C4烯基，其中所述的烯基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10的取代基所取代，其中所述的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Re所取代；
每个Ra、Rb、Rc、Rd和Re相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选且独立地被一个或多个Rf取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rf取代；
每个Rf相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：



其中：环A、环B、Z1、Z2和R1的定义如权利要求1所述。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自：



RA选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑苏欣，郝旭辉，凌龙，钱林，安泉林，王中利，盛首一，林其先，
申请(专利权)人：察略盛医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31