内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途技术

本发明专利技术涉及内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的内酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是用于治疗炎症性疾病、神经退行性疾病、肿瘤等和相关病症和疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
内酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
专利技术涉及内酰胺类衍生物的制备方法、含有该系列化合物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是用于治疗炎症性疾病、神经退行性疾病、肿瘤等和相关病症和疾病的用途。
技术介绍
细胞凋亡是指为维持机体内环境稳定，由基因所控制的细胞自主有序的死亡，是细胞的一种基本生物学现象。在生物体的进化、内环境的稳定以及系统发育中起着重要的作用。研究发现，受体相互作用蛋白1(RIP1)可调控细胞凋亡过程。RIP家族与肿瘤、自身免疫性疾病、退行性疾病等多种疾病的发生有着密切的关系。受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其C端含死亡结构域，通过自身相互结合或与其它含死亡结构域的分子(如TRADD、Fas、TNFRI)结合，参与TNF、FasL刺激后的信号转导，介导NF-κB活化，并诱导细胞凋亡，其功能受泛素化、锌指蛋白及热休克蛋白等的调节。通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：



其中：
环A选自5～6元杂芳基，其中所述的杂芳基或稠环基任选进一步被一个或多个Ra所取代；
环B选自环烷基、苯基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基，其中所述的环烷基、苯基、5～6元杂芳基或5～6元杂环基任选进一步被一个或多个Rb所取代；
L1选自O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
X选自O、S、SO、SO2、CO、NR5或C(R6R7)；优选地C(R6R7)；
Z1选自CR2或N；
Z2选自CR3或N；
Z3选自CR4或N；
Z1～Z3不同时为N；
R1选自氢原子或烷基；
每个Ra相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R7、-OC(O)R7、-C(O)OR7、-SR7、-S(O)2R7、-S(O)2-N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、-C(O)-N(R8)(R9)、-N(R8)-C(O)R9、-N(R8)-C(O)OR9或-N(R8)S(O)2R9，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选且独立地被一个或多个Rc取代；
或者，R1和Ra与它们所连接的原子一起形成4～8元杂环基；优选为5～6元杂环基；其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S、SO或SO2，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基或＝O的取代基所取代；
每个R2、R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个独立选自Rd的取代基所取代；优选地，每个R2、R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、氰基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基或卤代烷氧基；
R5选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；
R6和R7相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、环烷基或卤素，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；优选地，R6和R7选自氢原子或卤素；
每个Rb和Rc相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-SR8、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)-C(O)R10、-N(R9)-C(O)OR10或-N(R9)S(O)2R10，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选且独立地被一个或多个Re取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rf取代；
每个Rd、Re和Rf相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：



其中：环A、环B、L1、X、R1和Z1～Z3的定义如权利要求1所述。


3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑苏欣，安泉林，凌龙，李政，关东亮，王中利，盛首一，林其先，
申请(专利权)人：察略盛医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31