EZH2抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术为EZH2抑制剂及其用途，提供一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体；以及其用于制备EZH2介导的疾病药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
EZH2抑制剂及其用途
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种EZH2抑制剂及其用途。
技术介绍
表观遗传改变在细胞演化过程(包括细胞增生、细胞分化与细胞存活)中扮演着重要角色。通过变更CpG岛甲基化模式、组蛋白修饰与DNA结合蛋白的异常调控，可诱导发生肿瘤抑制基因的表观遗传沉默与致癌基因的活化。果蝇Pc基因是一组表观遗传效应器。EZH2(zeste同系物2的增强子)是果蝇Pc基因阻抑物复合物2(PRC2)的催化组分，果蝇Pc基因阻抑物复合物2是一种通过使组蛋白H3上的27位赖氨酸(H3K27)甲基化来抑制基因转录的保守多亚基复合物。EZH2在调节基因表达模式(其调节决定细胞命运，例如分化与自我更新)中扮演着关键角色。某些癌细胞中过度表达EZH2，和细胞增生、细胞侵袭、化学抗性与转移有关联。EZH2表达的上调已在很多实体瘤(包括前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌)中观察到，并和癌症侵袭、转移等相关。在弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)与滤泡性淋巴瘤(FL)中已鉴定出EZH2的再发性体细胞突变。<br>目前在开发的E本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体：/n

【技术特征摘要】
1.一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体：



其中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R2选自-CR4R5、-NR4R5、4-15元杂环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基，所述杂环基、芳基、杂芳基任选的被一个或多个R6所取代，R6选自卤素、羟基、氰基、氨基或可选的被羟基或氰基取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R4、R5各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或4-15元杂环基；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
X、Y各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟代烷氧基；
R7选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
n＝0、1或2；

代表单键或双键。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)是式(Ia)：



R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R2选自-CR4R5、-NR4R5、4-15元杂环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基，所述杂环基、芳基、杂芳基任选的被一个或多个R6所取代，R6选自卤素、羟基、氰基、氨基或可选的被羟基或氰基取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R4、R5各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或4-15元杂环基；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
R7选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
n＝0、1或2；

代表单键或双键。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
其中，R1选自卤素或C1-C6烷基；
R2选自-CR4R5、-NR4R5、5-6元杂芳基，所述杂芳基任选的被一个或多个R6所取代，R6为可选的被羟基或氰基取代的C1-C6烷基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或4-6元杂环基；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
R7选自氢或C1-C6烷基；
n＝0或1；

代表单键或双键。


4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
其中，R1选自氯或甲基；
R2选自下列取代基：



R3选自氢或氯；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
R7选自氢或甲基；
n＝0或1；

代表单键或双键。


5.根据权利要求1或2所述的化合物，其是以下化合物中的一种：
10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(1)



10-氯-9-(乙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(2)



10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4,6,7-四氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(3)



10-氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(4)



10-氯-9-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(5)



7,10-二氯-9-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(6)



10-氯-9-(1-(2-羟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-)二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(7)



2-(4-(10-氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，陈弘道，刘浏，杨民民，
申请(专利权)人：南京药石科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32