抑制EGFR激酶的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种通式(Ⅰ)所示的化合物，当A为S时，m＝0或2，n＝1；当A为P时，m＝1，n＝2；Y为N或CH；当Z为NH时，Q1和Q2分别为C；当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成未被取代的或1～3个R”取代的C6～C10的芳基或者含有1～2个选择N、O、S杂原子的5～6元杂芳基。本发明专利技术的通式(Ⅰ)的化合物对EGFR基因上出现C797S耐药突变均具有较好的抑制活性。突变均具有较好的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
抑制EGFR激酶的化合物及其应用


[0001]本专利技术属于小分子化合物合成
，具体涉及一种抑制EGFR激酶的化合物及其应用。

技术介绍

[0002]一百年前，肺癌在医学的视野中还是一种罕见病。一百年后，非小细胞肺癌已跃居为全球多地发病率、死亡率最高的恶性肿瘤。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变型患者，在非小细胞肺癌人群中占比极高(20
‑
40％)，因此每一代EGFR靶向抑制剂推向临床和市场，都是世人翘首期盼的重磅突破。第三代EGFR抑制剂问世后，终于从根本解决了EGFR
‑
T790M耐药突变问题。然而如何应对与第三代药物相伴的EGFR基因上出现C797S耐药突变，目前处于I期临床研究阶段的在研新药有BLU
‑
701，BLU
‑
945，BDTX
‑
1535，BAY2927088及TQB3804等。希望这些药物有望成为破解C797S耐药突变的第四代EGFR靶向抑制剂，不仅能克服第三代抑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(Ⅰ)所示的化合物，或者其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、水合物或其药学上可接受的盐，其中，当A为S时，m＝0或2，n＝1；当A为P时，m＝1，n＝2；Y为N或CH；当Z为NH时，Q1和Q2分别为C；当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成未被取代的或1～3个R”取代的C6～C10的芳基或者含有1～2个选择N、O、S杂原子的5～6元杂芳基；R1为H、卤素、CN、OH、NH2、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C3
‑
C10环烷基、C1
‑
C6烷氧基、C2
‑
C6烯氧基、C2
‑
C6炔氧基、C3
‑
C10环烷氧基、硼酸基C1
‑
C6烷基、硼酸基C2
‑
C6烯基、硼酸基C2
‑
C6炔基、硼酸基C3
‑
C10环烷基、卤代C1
‑
C6烷基、卤代C2
‑
C6烯基、卤代C2
‑
C6炔基、卤代C3
‑
C10环烷基、羟基C1
‑
C6烷基、羟基C2
‑
C6烯基、羟基C2
‑
C6炔基、羟基C3
‑
C10环烷基、C1
‑
C6烷胺基、C2
‑
C6烯胺基、C2
‑
C6炔胺基、C3
‑
C10环烷胺基、C1
‑
C6胺基C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6胺基C2
‑
C6烯基、C1
‑
C6胺基C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6胺基C3
‑
C10环烷基、C1
‑
C6烷氧基C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基C2
‑
C6烯基、C1
‑
C6烷氧基C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基C3
‑
C10环烷基、C1
‑
C6醛基、C1
‑
C6羰基、C1
‑
C6羧基、R
11
ON＝CR
11
‑
、R
11
C(O)NR
11
‑
、未被取代或1～3个R”取代的C6～C10芳基、未被取代或者1～3个R”取代的含有1～3个选自N、O或S杂原子的C2～C8杂芳基、或者未被取代或1～3个R”取代的含有1～3个选自N、O或S杂原子的C2～C8杂环基；各R2、R3、R4、R5独立为H、卤素、CN、OH、NH2、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6 烯基、C2
‑
C6炔基、C3
‑
C10环烷基、C1
‑
C6烷氧基、C2
‑
C6烯氧基、C2
‑
C6炔氧基、C3
‑
C10环烷氧基、卤代C1
‑
C6烷基、卤代C2
‑
C6烯基、卤代C2
‑
C6炔基、卤代C3
‑
C10环烷基、羟基C1
‑
C6烷基、羟基C2
‑
C6烯基、羟基C2
‑
C6炔基、羟基C3
‑
C10环烷基、C1
‑
C6烷胺基、C2
‑
C6烯胺基、C2
‑
C6炔胺基、C3
‑
C10环烷胺基、C1
‑
C6胺基C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6胺基C2
‑
C6烯基、C1
‑
C6胺基C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6胺基C3
‑
C10环烷基、C1
‑
C6烷氧基C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基C2
‑
C6烯基、C1
‑
C6烷氧基C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基C3
‑
C10环烷基、C1
‑
C6醛基、C1
‑
C6羰基、或C1
‑
C6羧基；或者R1和R3一起链接形成
‑
NR
11
‑
或者
‑
C(O)NR
11
‑
；或者R4和R5一起链接形成未被取代的或被1～3个R”取代的C1～C4烷链或C2～C4烯链；R
N1
、R
Y1
、R
Y2
独立地为H、卤素、CN、OH、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烯氧基、卤代C1
‑
C6烷基、卤代C2
‑
C6烯基、卤代C1
‑
C6烷氧基、卤代C1
‑
C6烯氧基、羟基C1
‑
C6烷基、羟基C2
‑
C6烯基、C1
‑
C6烷氧基C1
‑
C6烷基、NH2C1
‑
C6亚烷基、(C1
‑
C6烷基)NH(C1
‑
C6亚烷
基)
‑
、(C1
‑
C6烷基)2N(C1
‑
C6亚烷基)
‑
或(R
N2
)2N
‑
；R
N2
独立地为H、卤素、CN、OH、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、卤代C1
‑
C6烷基、羟代C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基，或(R
N2
)2N
‑
是链接有1～10个R'的杂有1～3个N原子的5～7元杂烷环基；或者R
N1
和R
Y1
一起共价形成链接有1～3个R'的C1～C4烷链或C2～C4烯链；各R'独立地为H、卤素、CN、OH、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烯氧基、卤代C1
‑
C6烷基、卤代C2
‑
C6烯基、卤代C1
‑
C6烷氧基、卤代C1
‑
C6烯氧基、羟基C1
‑
C6烷基、羟基C2
‑
C6烯基、C1
‑
C6烷氧C1
‑
C6烷基、NH2C1
‑
C6亚烷基、(C1
‑
C6烷基)NH(C1
‑
C6亚烷基)
‑
、(C1
‑
C6烷基)2N(C1
‑
C6亚烷基)
‑
、或(C1
‑
C6烷基)2N
‑
；或者同一环上的2个R'一起共价形成未被取代的或被1～3个R”取代的C1～C4烷链或C2～C4烯链；其中，R
11
独立地为H、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烯基、羟基C1
‑
C6烷基、C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C6烷基；R”独立地为卤素、CN、OH、NH2、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烯氧基、卤代C1
‑
C6烷基、卤代C2
‑
C6烯基、卤代C1
‑
C6烷氧基、卤代C1
‑
C6烯氧基、羟基C1
‑
C6烷基、羟基C2
‑
C6烯基、C1
‑
C6烷氧C1
‑
C6烷基、NH2C1
‑
C6亚烷基、(C1
‑
C6烷基)NH
‑
、(C1
‑
C6烷基)2N
‑
或、(C1
‑
C6烷基)NH(C1
‑
C6亚烷基)
‑
、或(C1
‑
C6烷基)2N(C1
‑
C6亚烷基)
‑
。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰa)，3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰb)，4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当R
N1
和R
Y1
一起形成链接有2个R'的C2烷链，
则通式(Ⅰ)形成如下通式(Ⅰc)，5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，当Y为CH，R
Y2
为(R
N2
)2N
‑
时，通式(Ⅰc)形成如下通式(Ⅰd)6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，当两个R
N2
同N一起形成链接有5个R'的杂有2个N原子的6元杂烷环，则通式(Ⅰd)形成通式(Ⅰe)，7.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰc)形成如下通式(Ⅰf)，
8.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，则通式(Ⅰc)形成如下通式(Ⅰg)，9.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰd)形成如下通式(Ⅰh)，10.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，则通式(Ⅰd)形成如下通式(Ⅰi)，
11.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，当Z为连接键时，Q1为N、R4Q2为连接键，R2和R3一起链接形成苯环，则通式(Ⅰe)形成如下通式(Ⅰj)，12.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，当Z为NH时，Q1和Q2分别为C，则通式(Ⅰe)形成如下通式(Ⅰk)13.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，当R1和R3一起链接形成NR
11
时，则通式(Ⅰb)形成如下通式(Ⅰl)
14.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，当R1和R3一起链接形成
‑
C(O)NR
11
‑
时，则通式(Ⅰb)形成如下通式(Ⅰm)15.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，当R1和R3一起链接形成
‑
NR
11
‑
时，则通式(Ⅰg)形成如下通式(Ⅰn)
。16.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，当R1和R3一起链接形成
‑
C(O)NR
11
‑
时，则通式(Ⅰg)形成如下通式(Ⅰo)17.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，当R1和R3一起链接形成
‑
NR
11
‑
时，则通式(Ⅰi)形成如下通式(Ⅰp)
18.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，当R1和R3一起链接形成
‑
C(O)NR
11
‑
时，则通式(Ⅰi)形成如下通式(Ⅰq)。19.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，当R1和R3一起链接形成
‑
NR
11
‑
时，则通式(Ⅰk)形成如下通式(Ⅰr)
20.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，当R1和R3一起链接形成
‑
C(O)NR
11
‑
时，则通式(Ⅰk)形成如下通式(Ⅰs)21.如权利要求1～12任一项所述的化合物，其特征在于，R1为H、卤素、CN、OH、NH2、C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C2
‑
C4炔基、C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C4烷氧基、C2
‑
C4烯氧基、C2
‑
C4炔氧基、C3
‑
C8环烷氧基、硼酸基C1
‑
C4烷基、硼酸基C2
‑
C4烯基、硼酸基C2
‑
C4炔基、硼酸基C3
‑
C8环烷基、卤代C1
‑
C4烷基、卤代C2
‑
C4烯基、卤代C2
‑
C4炔基、卤代C3
‑
C8环烷基、羟基C1
‑
C4烷基、羟基C2
‑
C4烯基、羟基C2
‑
C4炔基、羟基C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C4烷胺基、C2
‑
C4烯胺基、C2
‑
C4炔胺基、C3
‑
C8环烷胺基、C1
‑
C4胺基C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4胺基C2
‑
C4烯基、C1
‑
C4胺基C2
‑
C4炔基、C1
‑
C4胺基C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基C2
‑
C4烯基、C1
‑
C4烷氧基C2
‑
C4炔基、C1
‑
C4烷氧基C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C4醛基、C1
‑
C4羰基、C1
‑
C4羧基、R
11
ON＝CR
11
‑
、R
11
C(O)NR
11
‑
、未被取代或1～2个R”取代的C6～C10芳基、未被取代或者1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C6杂芳基、或者未被取代或1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C6杂环基。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，R1为H、卤素、CN、OH、NH2、C1
‑
C3烷基、C2
‑
C3烯基、C2
‑
C3炔基、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C3烷氧基、C2
‑
C3烯氧基、C2
‑
C3炔氧基、C3
‑
C6环烷氧基、硼酸基C1
‑
C3烷基、硼酸基C2
‑
C3烯基、硼酸基C2
‑
C3炔基、硼酸基C3
‑
C6环烷基、卤代C1
‑
C3烷基、卤代C2
‑
C3烯基、卤代C2
‑
C3炔基、卤代C3
‑
C6环烷基、羟基C1
‑
C3烷基、羟基C2
‑
C3烯基、羟基C2
‑
C3炔基、羟基C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C3烷胺基、C2
‑
C3烯胺基、C2
‑
C3炔胺基、C3
‑
C6环烷胺基、C1
‑
C3胺基C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3胺基C2
‑
C3烯基、C1
‑
C3胺基C2
‑
C3炔基、C1
‑
C3胺基C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C3烷氧基C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3烷氧基C2
‑
C3烯基、C1
‑
C3烷氧基C2
‑
C3炔基、C1
‑
C3烷氧基C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C3醛基、C1
‑
C3羰基、C1
‑
C3羧基、R
11
ON＝CR
11
‑
、R
11
C(O)NR
11
‑
、未被取代或1～2个R”取代的C6芳基、未被取代或者1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C5杂芳基、或者未被取代或1～2个R”取代的含有1～2个选自N、O或S杂原子的C2～C5杂环基。23.如权利要求1、3～6、8、10、12～20任一项所述的化合物，其特征在于，各R2独立为H、卤素、CN、OH、NH2、C1
‑
C4烷基、C2
‑
C4烯基、C2
‑
C4炔基、C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C4烷氧基、C2
‑
C4烯氧基、C2
‑
C4炔氧基、C3
‑
C8环烷氧基、卤代C1
‑
C4烷基、卤代C2
‑
C4烯基、卤代C2
‑
C4炔基、卤代C3
‑
C8环烷基、羟基C1
‑
C4烷基、羟基C2
‑
C4烯基、羟基C2
‑
C4炔基、羟基C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C4烷胺基、C2
‑
C4烯胺基、C2
‑
C4炔胺基、C3
‑
C8环烷胺基、C1
‑
C4胺基C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4胺基C2
‑
C4烯基、C1
‑
C4胺基C2
‑
C4炔基、C1
‑
C4胺基C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基C2
‑
C4烯基、C1
‑
C4烷氧基C2
‑
C4炔基、C1
‑
C4烷氧基C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C4醛基、C1
‑
C4羰基或C1
‑
C4羧基。24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，各R2独立为H、卤素、CN、OH、NH2、C1
‑
C3烷基、C2
‑
C3烯基、C2
‑
C3炔基、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C3烷氧基、C2
‑
C3烯氧基、C2
‑
C3炔氧基、C3
‑
C6环烷氧基、卤代C1
‑
C3烷基、卤代C2
‑
C3烯基、卤代C2
‑
C3炔基、卤代C3
‑
C6环烷基、羟基C1
‑
C3烷基、羟基C2
‑
C3烯基、羟基C2
‑
C3炔基、羟基C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C3烷胺基、C2
‑
C3烯胺基、C2
‑
C3炔胺基、C3
‑
C6环烷胺基、C1
‑
C3胺基C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3胺基C2
‑
C3烯基、C1
‑
C3胺基C2
‑
C3炔基、C1
‑
C3胺基C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C3烷氧基C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3烷氧基C2
‑
C3烯基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶志雄，
申请(专利权)人：察略盛医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：